合成，分子模拟和评价麦考酚酸的非酚类吲哚类似物外文翻译资料

 2022-07-29 17:26:11

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合成，分子模拟和评价麦考酚酸的非酚类吲哚类似物

摘要：基于吲哚-3-甲酰胺衍生物，麦考酚酸（MPA）的非酚类似物的有希望的活性，我们在此报道了含有MPA，环甲氧基和甲基活性的两个重要特征的化合物的合成。使用两种策略完成合成： 依赖于顺式构建己内酯侧链的方法，其次是吲哚甲酰胺环系统，以及依赖于1,3-偶氮重排作为关键步骤的收敛途径。中国仓鼠和人类II型肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）的对接实验表明，该化合物与NAD位点具有潜在的结合作用。类似物对MCF7-S 、MCF7-R或IGR-OV1癌细胞没有表现出活性。

  1. 介绍

霉酚酸（MPA，图1）是人肌苷50-一磷酸脱氢酶（IMPDH）的有效抑制剂，它是鸟嘌呤核苷酸从头合成中的关键酶。其前药，霉酚酸酯（MMF，CellCept）成功用作免疫抑制剂以防止肾同种异体移植排斥。MPA也被证明具有体外抗癌活性，但是苯酚部分的快速葡糖苷酸缀合限制了体内抗癌活性。MPA是IMPDH的无竞争力抑制剂; 它与NAD（辅因子）位点结合以形成与酶和氧化的共价结合的IMP的三元复合物基质）。其他NAD位点IMPDH抑制剂已经研究了，例如，由噻唑呋喃和芳基恶唑（如VX-497（merimempodib））例示的C-核苷（NAD类似物）。

目前正在研究这些化合物潜在应用于白血病和丙型肝炎感染。MPA的衍生化仍然是抗肿瘤药物的有吸引力的靶标，因为其高效力与相对低的毒性相结合。

  1. 化学

吲哚3代表合成标题化合物2的关键中间体，并且方案1中总结了两种潜在的方法。在一个回归计划中，使用Patterson的双克莱森策略阐述己烯酸侧链;其次是通过衍生自溴苯胺5的烯胺4的分子内Heck Pd偶联来构建3-氰基吲哚核。第二种策略构建3-氰基吲哚化合物8a，然后通过Dauben的1,3-sigmatropic重排引入己内酯侧链。在第一种方法中，起始化合物6转化为N-保护的烯丙氧基苯胺11;Claisen先重排，产量高，苯酚12直接甲基化，得到13。烯丙基部分的臭氧分解（用二甲硫醚淬灭）得到醛14。用异丙基MgBr处理14，得到烯丙醇15，第二次Claisen重排的底物。该酸催化重排通过用原乙酸三甲酯处理15进行，得到16。邻苯二甲酸酯部分的切割得到苯胺17，并且溴化提供了先进的中间体5（方案2）。

由于空间位阻氨基和邻溴代失活，溴苯胺5转化为烯胺4代表了合成中的关键步骤。研究了烯胺形成的两个条件（基于模型反应，数据未显示）。在第一种方法中，将5和3,3-二乙氧基丙腈（DEPN）的混合物在酸催化剂存在下加热，或者将DEPN原位转化为氰乙醛（TFA），然后置于5 ℃室温。这些步骤都没有提供所需的烯胺4。或者，Hegedus的苯胺与丙烯腈的氧化Pd偶联方法以低产率（8- 12％）得到4。4的纯化是困难和不完全的，因为beta;-氰基氰化物苯胺是在硅胶柱上划线的E和Z异构体的动态混合物。4的分子内Heck反应提供了所需的吲哚-3-腈3。

在最后两个关键步骤中，较低收益率导致我们寻求合成3的替代方法。我们研究了Dauben用于合成MPA侧链类似物的1,3-sigmatropic重排的条件。方案1中所示的方案是基于收敛方案：吲哚8a的合成，然后连接到己烯酸酯侧链，得到1,3-sigma;位移的底物7。因此，用氰基乙醛（通过3,3-二乙基丙腈的酸水解新制备）处理碘苯胺18（由6制备），得到Heck底物9（方案3）。

仅由溶液沉淀出的碘代胺9作为稳定的E异构体。在Pd催化下环化9得到吲哚8a与N和O-乙酰化吲哚8b-8c一起的产率优异。乙酰重排可能是由碱，醋酸钯和加热下催化的。所有乙酰化产物容易转化为8d。在Mitsunobu条件下苯酚8d与醇21a（根据文献程序参见图2制备）在不同条件下直接反应（DEAD / Ph 3 P / THF或偶氮双膦/ Bu 3 P / THF，DIAD / Bu3P / THF或苯和ADDP / Bu3P /苯）。

在SN2烷基化方法中，有必要在O-烷基化之前保护吲哚NH。由于NH和OH的pKa相似，8d的保护步骤很复杂。因此，8d被乙酰化至8b，在DIEA作为O-乙酰基“友好”碱的存在下，用Boc酐转化为N-Boc-乙酰基19（方案4）。用Na 2 CO 3和NaHCO 3的缓冲混合物在含水二恶烷中的乙酸酯的选择性水解得到20。较强的碱性条件导致Boc组完全丧失。使用6-氯己烯酸酯21b在室温下成功地进行醚形成; 随后切割Boc部分得到关键中间体7。

  1. 实验

6.2 合成2

将醛25（44mg，0.140mmol），NaCN（35mg，0.71mmol）和2-丙醇（1.5mL）的混合物置于玻璃压力管中。将混合物冷却至-40℃，用氨清洗。加入MnO 2（304mg，3.5mmol），用Teflon螺帽将管盖紧，混合物在3℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至-40 C，该管是未封端的，并通过硅藻土过滤该混合物。真空除去异丙醇，固体残余物用含有10％2M HCl（pH 3-4）的饱和氯化钠溶液处理。产物用EtOAc萃取。 将有机层用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。将粗产物进行快速柱色谱法（在CH 2 Cl-EtOAc中的1％甲酸，1：1）分离，得到起始物（20毫克，45％），副产物24（4mg，9％）和白色固体2（19mg，41％）。

6.3 合成3

6.3.1方法A

将烯胺4（165mg，0.405mmol）溶解于DMF（0.3mL）的溶液置于氩气环境，并加入醋酸钯（4.5mg，0.02mmol），三（邻甲苯基）膦 61mg，0.2mmol）和三乙胺（0.112mL）。将细颈瓶密封并在120℃的烘箱中加热6.5小时。将混合物冷却，在乙醚和水之间分配，洗涤有机层，干燥（Na 2 SO 4）再真空蒸发。产物通过快速柱色谱纯化，得到白色固体3（45mg，34％）。

6.3.2方法B

将23a（588mg，1.88mmol）在MeOH-乙醚（1:1,6mL）中的溶液用重氮甲烷溶液处理，并在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物通过快速色谱（己烷-EtOAc，3:1）纯化，得到无色质量3（464mg，76％），静置数天后固化（白色固体）。

6.4合成4

5（880mg，2.47mmol）在THF（10mL）中的溶液依次加入丙烯腈（0.229mL，3.46mmol），苯醌（267mg，2.47mmol），LiCl（无水，1.047g，24.7mmol）， 和PdCl 2（CH 3 CN）2（64mg，0.24mmol）。将混合物在50℃下搅拌18小时。真空除去溶剂。将产物溶于CHCl 3（100mL）中，用水洗涤，干燥并真空蒸发。将所得残余物进行快速色谱法（10:1异丙醚-EtOAc）纯化，得到黄棕色油状物4（119mg，12％）。

6.5合成5

将N-溴代琥珀酰亚胺（308mg，1.73mmol）加入到苯胺17（400mg，1.44mmol）的DMF（11mL）溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物在Et 2 O和水之间分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物进行快速柱色谱（Et 2 O-己烷，2:1），得到418mg（81％）的红棕色油状物5。产物用EtOAc萃取，萃取液用水洗涤，干燥并真空蒸发。使用快速柱色谱（CH 2 Cl 2 - 己烷-EtOAc，3:2:1）纯化产物，得到白色固体7（292mg，94％）。

6.6 合成7

在氩气下将22（412mg，1mmol）在THF（5mL）中的溶液冷却至0℃，用NaOMe（1mL，25％MeOH溶液）处理。10分钟后升温至室温，反应持续1.5小时。将混合物倒入冷的0.2M HCl中以产生沉淀。

6.7 合成8a

用乙酸钯（716mg，3.15mmol）和Et 3 N（26.6mL，0.19mol）处理9（22g，63.74mmol）的DMF（35mL）溶液。在氩气环境下将反应物加热至80℃20小时。将混合物冷却，加入EtOAc（500mL），过滤沉淀的固体。有机层用水洗涤，干燥，真空蒸发，得到棕色固体。

6.8 合成8b

将8d（4.7g，27.29mmol），乙酸酐（100mL）和吡啶（50mL）的混合物在环境温度下搅拌12小时。将溶液真空浓缩，残余物用石油醚（40-60,200mL）处理。将所得固体过滤，将粗产物进行快速柱色谱（CH 2 Cl 2），得到6.00g（85％）的8b。

6.9 合成8c

合成白色结晶的化合物。

6.10 合成8d

搅拌8a（1.16g，5.42mmol）、10％K 2 CO 3水溶液（20mL）和甲醇（20mL）的混合物，直至其变成澄清溶液（在环境温度下约5小时）。用冰冷却，加入2M HCl直到pH变为2-3，然后用EtOAc（3·100mL）萃取混合物。得到的有机层用水洗涤，干燥，真空蒸发，得到浅棕色固体（纯度gt; 98％）8d（0.91g，97％）。一小部分苯酚从CH 2 Cl 2 - 甲醇中结晶。

6.11 合成9

将3,3-二乙氧基丙腈（13.5mL，90mmol），三氟乙酸（41mL），水（13.6mL）和CHCl 3（13.6mL）的混合物搅拌15小时，然后加入18（26.19g ，90mmol）的EtOAc（200mL）溶液。将混合物搅拌7小时，过滤收集沉淀的产物（gt; 95％纯），并用新的EtOAc洗涤。洗涤滤液（饱和NaHCO 3水溶液），干燥并浓缩。快速柱色谱法提纯所需的黄色固体烯胺9（总产率65％，19.9g）。

6.12 合成10

将2-甲基-5-硝基苯胺6（22.8g，0.15mol）在硫酸（33mL），水（25mL）和碎冰（90g）的混合物中的悬浮液在冰浴中搅拌。 从加料漏斗中滴加亚硝酸钠溶液（10.9g，0.16mol融于26mL水中），同时保持温度在0和5℃之间。加完后，将混合物在相同的温度范围内搅拌30分钟直至变成澄清溶液。将混合物倒入加热温度120℃的硫酸（100mL）和水（75mL）中，继续加热20分钟，然后冷却至5℃。苯酚分离为浅棕色结晶固体，将其过滤并用水漂洗至pH为中性。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥3小时，得到21.3g（93％）粗苯酚，其纯度从1H NMR估计为约95％。苯酚不经进一步纯化用于下一步反应。

将2-甲基-5-硝基苯酚（37.68g，0.25mol），丙酮（310mL），碳酸钾（32.82g，0.24mol）和烯丙基溴（23.4mL，0.27mol）的搅拌混合物加热回流 4小时。将混合物冷却并过滤以除去无机盐。将滤液真空浓缩，将粗油状产物通过快速柱色谱（CH 2 Cl 2）纯化，得到黄色结晶固体10（46.0g，两步90％）。

6.13 合成11

向10（19.3g，0.1mol）溶于EtOAc（200mL）的溶液中加入SnCl22H2O（126g，0.5mol），并在65-70℃下加热1小时。加入EtOAc（1L）和Na 2 CO 3（10％溶液）直到不再发生沉淀。凝胶状沉淀物通过硅藻土过滤。将固体滤饼与EtOAc（30mL）一起搅拌并重新过滤。得到的滤液用Na2CO3水溶液洗涤，干燥，真空蒸发，得到15.5g黄棕色油状物（90％）苯胺。

6.14 合成13

在三颈圆底烧瓶中加入11（12.00g，40.91mmol）和N，N-二乙基苯胺（320mL），在真空下搅拌脱气20分钟，然后通入氩气。将混合物在氩气环境和195-205℃下加热6小时，然后冷却至室温。将混合物倒入冰/水冷却的HCl（2L的10％溶液）中，得到浅棕色沉淀。通过过滤收集固体，用稀HCl和水洗涤数次。无需进一步纯化即可将粗苯酚12（9.85g，82％）用于下一反应。

将苯酚12（10.83g，36.92mmol）、碘甲烷（11.1mL; 0.177mol）、5.11g（0.037mol）碳酸钾和丙酮（350mL）混合。将混合物加热回流9小时。将混合物冷却至室温，过滤无机固体。真空蒸发丙酮，得到棕色固体甲氧基醚。通过快速柱色谱法（4％EtOAc的CH 2 Cl 2溶液）纯化，得到9.62g黄白色固体（85％）13。

6.15 合成14

将含有吡啶（1mL）的13（9.25g，30mmol）的甲醇-CH 2 Cl 2（420mL; 1:1）溶液冷却至-78℃，并将臭氧化的氧气鼓泡通过，直至溶液变蓝。将氮气鼓泡5分钟以除去过量的臭氧，加入甲基硫醚（6.6mL，125mmol），将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并快速层析（10％EtOAc的CH 2 Cl 2溶液），得到8.34g（90％）白色固体14。

6.16 合成15

在氩气下将醛14（1.57g，5.08mmol）的THF（23mL）溶液冷却至70℃。在25分钟内滴加异丙烯基MgBr（0.923g，6.3mmol，12.6mL，0.5M THF溶液）。将混合物在70℃下搅拌20分钟，然后加入4mL格氏试剂。将反应烧瓶加热至40℃，继续搅拌30分钟直到TLC显示原料消失。通过加入饱和氯化铵溶液（50mL）来停止反应。将混合物在Et 2 O（100mL）和水（100mL）之间分配。有机层用水洗涤，干燥，真空浓缩。将产物用快速柱色谱（CH 2 Cl 2 -EtOAc，10:1）纯化，得到白色固体的醇15（1.6g，90％）。

6.17 合成16

将醇15（1.35g，3.84

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