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在纳米孔和纳米通道的传输机制：人类可以模拟自然吗？
在过去的几年中，人类在分析合成、修饰、表征和建立纳米尺寸的固态孔和通道模型的过程中有了很大的进步。未来应用在传感、能量转换、和纯化等方面的技术将十分依赖在纳米孔和纳米通道上基于选择性、方向性、响应性的质的进步。毫无疑问，因此，研究者在这一领域的生物离子通道和离子泵中寻找到了灵感，例如传输的选择性。本文通过查阅近期的实验性的及理论性的工作，对如今我们通过纳米孔和纳米通道传输离子及更大些分子的机制的基础理解进行综述。物质在生物通道与在聚合物电解槽中修饰的合成纳米孔的构建于传输是否相互影响强烈还存在争议。即是否结构决定传输方式以及传输方式影响结构。我们通过这篇综述比较了人工合成的与生物系统中的纳米孔和纳米通道，得出了他们之间既有有趣的相似之处，也有明显的不同。
前言
生物体通过生物膜有组织的被划分出不同的环境。例如：在细胞内，细胞器膜将细胞器与细胞质分开，细胞外膜将细胞与细胞外的机制分开。同样的，器官与器官之间也是由生物膜分开的。这些生物膜进化成了拥有不同转运体，来调控这些隔室之间有关的生物学种类的分配。其中一些转运体是纳米孔(长度与孔径相比可忽略)和纳米通道（长度与孔径相比较大）例如：核孔复合物为纳米孔，离子通道和离子泵为纳米通道。对于纳米孔和纳米通道的传输和门控的基础特性的理解，为设计与合成纳米孔提供了指导。提出的挑战性的问题为如何设计合成具有生物学特性的仿生纳米孔。这些特性包括：在相似化学组成与环境下的生物选择性、控制传导方向以及对外界环境的响应。
生物离子通道和孔道的这种强大掌控能力源于孔道形成的形状及电荷选择性。这种选择性可以通过蛋白质的构象改变或者在无序态下的核孔复合物的分子重组来调整。这种性能对于蛋白质来说是独一无二的。这些蛋白已经经过了二级结构的改变、无序蛋白（没有二级结构的蛋白质）的特定序列分子重组等的长期进化过程。值得注意的是，生物学系统的选择性是基于他们通过对于特殊分子的运用来调控环境的。这种特殊分子结构和环境的结合还没有完全研究透彻，因此仿生体系缺乏像自然体系一样的复杂性。然而，随着研究的深入，研究者期待通过调整合成体系和仿生环境来得到最佳的活性和响应性。我们总结了一些在生物学系统中受到启发合成的具有一定功能的纳米孔和纳米通道的例子，并且讨论了他们的优缺点及其未来的发展想法。本工作未打算详细的总结物质在纳米孔和纳米通道中的传输。我们的目的更倾向于精确的论述生物刺激传输的基本机制，查阅了一系列最新的实验性成果，分析未来对于建模和实验的挑战。相较于最近一些综述，我们更希望从事这一领域研究的读者可以将本文中提及的主题能有进一步的发展。我们将基于理论及建模结果来论述对于合成孔道传输机制的基本认识。
电子控制传输基础
在本章中，我们将介绍后面会用到的一些关于纳米孔和纳米通道的生物灵感传输原则。图一显示了一个内壁带有正电荷的通道体系。这个通道连接了两个装有相同物质的电解槽。当一个带电体的表面浸没在一种电解质溶液中时，负电荷离子被吸引过来，从而形成一种带电的双层膜。这种双层膜的厚度可以由溶液偶极矩的长度预测。偶极矩的特点就是可以用来测量在特定浓度溶液中带电体的电子屏蔽的长度。如果通道的半径比偶极矩的长度（在纳米范围内是特定的，例如在0.1M溶质：1M电解质中为1nm）更大，那么离子积累关闭，但是阳离子和阴离子在孔道中心有相同的浓度。换句话说，如果孔道的半径比偶极矩相比要小，那么在通道中的任何地方，阴离子对浓度要大于阳离子浓度。对与后一假设的两种离子浓度表示如图一。
图一：
仿生通道连接了两个电解槽。纳米通道内壁含有正电荷，因此，阴离子在纳米通道中的浓度大于在电解槽中的浓度。箭头表示在电解槽两侧引入电势差后离子及溶液的流动趋势。（b，c）阴阳离子在纳米通道中的浓度相对于中轴线的偏差情况（图b，没有明显偏差，Delta;V=0；图c，有明显偏差Delta;V》0）
让我们来思考一下在电解槽中的可逆电极两端引入电势差的作用。在这种情况下，阴离子会向正极移动，阳离子回向负极移动。纳米通道的这种特征电流几乎只对阴离子起作用。因此，负电流比正电流要大（即通道是对负电荷具有选择性）。由于离子的移动是由于电势差，这些离子与溶剂分子碰撞并向他们传递能量。在图一的情况下，阴离子是大多数电荷的载体，因此，他们将溶剂分子带向正极。这种电荷移动驱使溶剂流动的现象叫做电渗流。
对于大的电势差，离子浓度在平衡状态下处于一个稳定的状态。例如在图一的情况下，在通道中的阴离子浓度大于在电解槽中的阴离子浓度，因此，在通道中的阴离子可以在通道入口和出口出维持一个较大的电流。因此，阴离子在靠近左边电解槽入口处耗尽，在靠近右边电解槽出口处聚集（图一的浓度模拟）。与阴离子相比，阳离子浓度在孔道入口端和出口端相似。这种在由于电势差产生的纳米孔两端耗尽与积累被认为是极化浓度。这也导致了电流变化曲线偏离线性，电阻性的现象。这种极化浓度现象证明了纳米通道中结构和传输之间耦合的存在。这种耦合可以解释在孔道中打破对称性的电子整流现象。我们将在后面的总结中讨论到这一现象。
控制离子在纳米孔和纳米通道中传输到一般等式已经被建立的很完善了。离子的流动遵循（线性响应机制）一个普遍的扩散公式：
Ji（r）=-Dirho;i（r）▽beta;mu;i(r)
Ji指流动系数；Di指扩散系数；rho;i指密度；mu;i指离子i的化学电势；beta;=1/kBT；r表示离子i在这一体系中的位置。由于离子的平移（混合）熵和因在离子上施加的力所造成的额外贡献，化学电势mu;i可以被视为一个理想元件。这种力包括渗透力、磁力、静电作用力和离子间的相互作用。一般只考虑静电相互作用，表示为：
mu;i(r)=ln(rho;i(r)nu;w) qibeta;Psi;(r)
Psi;表示电势差；qi表示离子i的电荷量；vw表示溶剂的分子量。比较等式（1）和等式（2），综合大量的保存数据总结出一个普遍的扩散等式——能斯特-普朗克等式：
公式
右边第一项代表理想的菲克扩散，第二项解释了离子扩散的静电相互作用。
电势差可用泊松等式来表示：
ε▽2Psi;（r）=-rho;Q（r）
rho;Q电荷的总密度（所有种类电荷的总量）；ε表示电介质常数；
方程式（3）和（4）被称为泊松-能斯特-普朗克方程。
这种在离子与溶剂之间的动量传递纳维叶斯托克斯公式表示：
公式
V表示流体的速度;rho;表示它的质量密度；p表示压力；eta;表示流体的压力；f表示作用在流体上的体积力；体积力包括很多方面（例如重力、静电力、磁力），但最重要的是电场在流体中对离子的作用力是f的主要来源，简化为f=-rho;Q▽Psi;。
公式（3）-（5）（结合the appropriated boundary的情况）在在许多固态纳米通道和纳米孔模拟离子传输过程中被广泛的应用。如今的理论性工作已经扩展到它的基本原则的描述，例如描述聚合电解质的组装机制。值得注意的是，公式（3）-（5）为离子流体提供了统一的表述，这一表述适合于当孔道半径大于两倍的德拜长度的情况。模拟的纳米孔及纳米通道半径小于两倍的德拜长度时，包括大多数的生物离子通道，需要运用以质点为基准的方式研究，例如分子动力学或Langevine动力学。
化学门控离子通道
生物离子通道在识别两种带相反电荷的离子方面具有高效性。离子通道的选择性传输依赖于通道的收缩，即选择性滤过。这使得离子通道的运输处于一次一个的基础上。相对于带电荷的氨基酸趋近于选择性地滤过，来保证电荷的选择性传输。一些种类的离子通道可以被例如甘氨酸、乙酰胆碱、Zn2 、谷氨酸盐、5-羟色胺、gamma;-氨基丁酸（GABA）的化学刺激所打开或关闭。质子对于离子通道门控来说是最简单化学刺激。例如pH转换离子通道是酸敏感型离子通道（ASIC），甲型流感的四聚物M2蛋白和哺乳动物精母细胞中的K 通道Slo3。
我们会通过分析一种具有高电荷选择性的蛋白质门控的离子通道的合成展开讨论。这种纳米通道的直径为15nm，内壁修饰了一种弱碱性的聚乙烯（4-乙烯基吡啶）PVP纳米通道。通过下面这个公式，我们可以知道，这一体系中PVP膜带电荷的部分可以被外部的pH所转换：
公式
[H ]pore表示纳米孔中PVP膜的蛋白质浓度。就如上面介绍的，由于纳米空道内部环境的影响，蛋白质浓度随着溶剂体积的不同有所差异，由溶液的pH表示。一般来说，[H ]pore随pH呈非线性变化。因此，当式（6）与本体溶液滴定酸的共式形式相同时，f与大部分Ph曲线的形状与理想滴定曲线的有很大不同。习惯上，F=0.5的pH值被定义为明显（？）pKa（pKaapp）因为在局部环境的影响下，明显pKa与在本体溶液中的pKa可能有很大差别。
图2的纳米通道连接了电解槽。电解槽两侧均含有0.1M KCl具有固定pH值的溶剂。一个离子流在孔道流过，会在电解槽两端施加一个电势差。图二（c）中的点显示了在电解槽中通道的电导率为pH值的函数。
在本体pH溶液中，通道的电导率较低，pH在3.8左右时，电导率升高，这说明电导性门控是由质子控制的。为了理解这种现象的产生机制，我们研究了分子系统理论。这一理论将系统中分子的性质(例如,分子的电荷、构象和大小)以及他们的inter（？）与分子内相互作用力(如静电力、疏水性和排斥力)明确的考虑进去。这个理论为这个体系提供了结构和热力学信息。图2（b）显示4PVP的体积分数(即密度)为相对于纳米通道管壁距离的函数，在pH值为2时(开放电导率状态)和pH值为10时(电导率关闭状态)。在pH值为2时，4PVP链是带电的，因此向纳米通道中心呈棒状伸展。在pH值为10时, 4PVP链是不带电的，由于吡啶片段之间的疏水相互作用，他靠近纳米通道管壁折叠。因此，纳米通道在开放状态，聚合物在其中均匀分布。然而纳米通道在关闭状态时，聚合物在纳米通道中轴向分布。这结果表明,pH响应性门控与4PVP膜的结构重组无关。
图2 d显示了处于平均质子化作用状态的通道(即由公式（6）得到的值)，显示了与电导相同的对溶液pH的依赖性。当我们考虑纳米通道内的阳离子和阴离子的平均浓度(图2e)时，4 pvp的质子化分数与电导率的关系变得清晰。在低pH值时,阴离子进入通道去抵消质子化了的4 pvp的电荷。在这种pH值下，阴离子的预测浓度为〉2M。因此，总离子浓度在低pH值比在高pH值时更大。电导率与通道内离子的浓度成正比，这解释了pH响应性门控机制。事实上,通道的电导率是pH值的函数。分子理论的预测(图2 c的实线) 与实验结果完全一致。值得一提的是，通过观察图2d可知，表面pKa为3.8（即在这一pH值下，纳米通道中一半吡啶基团是质子化的）。然而，吡啶在大量溶液中的pKa5.2为。pKaapp 比原始pKa小，是因为纳米通道内的正静电环境中不含有质子，所以通道中的使吡啶分子一半质子化的pH比吡啶本体溶液中所需的pH更小。笼统来说，这种吡啶在孔道中的pKa值的转变是基于勒夏特列原理：4 pvp的正电荷通过从带正电荷状态转换到中性状态来转换酸碱平衡。因此吡啶在孔道中的pKa值比在吡啶溶液中的pKa值要小。换句话说, 孔道内的排斥静电相互作用影响了滴定曲线。即酸碱平衡转换产生的化学自由能是通过聚合物中电荷减少所致的静电斥力减少来补偿的。这种电荷调控效应不仅影响pH响应的聚合电解质修饰的纳米通道,而且影响孔道中有弱酸或弱碱基团的体系。后面的情形是由Yeh et al等人运用用数值计算和分析理论分析的得出的。这些工作表明电荷基本规律与浓度极化效应有关，这种效应导致了沿孔道周的pH值梯度和质子化程度梯度产生。
图2e表明, 在低pH值时，纳米通道内的电荷载体几乎完全为Cl离子。因此, 阴离子选择性（总电流由阴离子产生）非常高。理论上预测图2中孔道的离子选择性(IS)为0.994。这种选择性比在纳米孔道内表面修饰表面电荷所预测的IS值0.7要高。这一值可与离子的选择性生物离子通道,如甘氨酸(0.97)和GABA (IS1)阴离子选择性孔道和5 -羟色胺阳离子选择性通道(IS 0.98)相提并论。
对于大多数聚合物电解制刷修饰的改性纳米通道的离子选择性的预测，将在未来的实验中被证实。由于在孔道中的聚合物电解制刷将大部分电荷密度固定化，这种选择性要比已经完成的表面电荷的修饰更大。注意,尽管合成通道与生物离子通道离子选择性相似，但是他们具有这一表现的机理是不同的。此外,合成体系是选择性传输阳离子对抗阴离子，而与他们相似的生物孔道可以选择不同类型的离子进行传输，将在后面讨论。
纳米通道由静电调控的电导率不仅仅局限于由质子门控。原则上，任何修饰上电荷的纳米孔道，都可以用于门控。例如磷酸盐修饰的孔道的Ca 门控，磷酸修饰的孔道的光控。值得注意的是,然而,生物通道的门控机制不依赖到目前为止讨论的静电力门控。当激动剂与感应器位点（可能与通道本身相隔很远）结合/未结合时，生物离子通道会产生门控效应。产生一系列的构象变化在生理上使通道关闭。一些由于构象重排而产生门控效应的相似机理已经在合成的纳米通道中被发现。例如，在由热敏性聚合物(异丙基丙烯酰胺)(pNIPAM)修饰的纳米孔中，在其亲水状态(低温)下空间上关闭孔道，在其疏水状态通过修饰物在孔壁上折叠(高温)打开孔道。通过吸附大分子来阻止离子流动是合成孔道实现门控的另一种可能机制。例如,在孔道内部修饰了与次氮基三乙酸受体结合的组氨酸蛋白配体的纳米孔。配受体结合会改变孔道电流并且允许随机的蛋白质感应。有趣的是, 这种蛋白质的结合/未结合的平衡依赖于离子电流的存在。由于这些离子电流维持的非平衡电场对结合蛋白施加一个力，削弱了配受体的结合作用。这个例子说明了离子运输和孔道结
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