中文名称 可注射软骨和骨组织水凝胶工程外文翻译资料

 2022-08-04 15:47:12

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中文名称 可注射软骨和骨组织水凝胶工程

组织工程已成为修复软骨和骨组织损伤的一种很有前途的方法。在组织工程应用的支架材料中，可注射水凝胶由于其高含水量、与天然细胞外基质（ECM）的相似性，在软骨和骨组织工程的三维细胞培养支架中显示出巨大的应用潜力，多孔细胞移植和增殖的框架，微创性能，并能匹配不规则缺陷。在这篇综述中，我们描述了选择合适的生物材料和制备方法来制备用于软骨和骨组织工程的新型可注射水凝胶。此外，本文还对软骨和骨ECM的生物学特性进行了综述。最后，讨论了可注射水凝胶在软骨和骨组织工程中的应用前景。

介绍

软骨和软骨下骨损伤可由各种各样的情况引起，如创伤，关节炎，和与运动有关的伤害。[1–4]据报道，膝关节镜检查显示软骨大约15%的60岁以上的人这种损伤的一些临床症状。特别是[5-6]，因为缺乏血管，神经支配，淋巴网络，和祖细胞，损伤软骨的自我修复受到限制。[6-12]对于骨组织，尽管其高血管化，常用的修复技术，如自体移植和异体移植，由于供体部位会有发病、潜在感染和高死亡率的风险以及与宿主组织的高不愈合率而受到限制，[13-17]导致老年人成为发病和残疾的主要患者[18].受损软骨和骨组织的医学修复仍有待实现。因此，开发一种完美永久修复损伤的软骨和骨组织的方法具有重要意义。20世纪90年代初出现的组织工程，已成为用于软骨和骨组织重建和再生最常用的方法之一。[19–22]通常来说，工程组织由支架，细胞和必要的生长因子组成。为了完全重建受损的软骨和骨组织，合成具有生物相容性和可生物降解支架非常重要，这些支架可以模拟特定组织的自然特征，成功将细胞和生长因子转运到这些受损组织，并为受损组织提供支持直至成熟为新组织。[25]理想情况下，软骨和骨组织工程的支架都应该是多孔的，高度生物相容的，无毒的，并且能够促进细胞分化和新组织形成；它们也应该有稳定的力学性能，随着新组织的形成而降解，促进营养物质和代谢物的扩散，粘附并与周围的自然组织结合，正确填充受伤部位。[3、24、26–28]自20世纪90年代以来，各种生物材料被研究和测试用于对软骨和骨组织工程应用。[29–38]在所有生物材料中，水凝胶受到了广泛的关注，尤其是作为软骨和骨组织的支架,由于其结构与细胞外基质（ECM）及其多孔结构，使细胞移植和增殖成为可能。[39]水凝胶由亲水性均聚物、共聚物或大分子单体在水溶液中膨胀并提供适当的微环境类似于ECM而形成三维交联网络，因此促进迁移、粘附、增殖和软骨细胞与骨祖细胞的分化向成骨细胞，并有效地提供营养和生长因子。[39–42]最近，可注射水凝胶软骨和骨组织工程的应用引起了生物材料科学家的注意，因为他们可以用最小的手术量来代替植入手术有创注射方法，可形成任何所需形状，以匹配不规则缺陷。[3，43–47]示意图描述用于软骨和骨的可注射水凝胶组织工程应用，如图1所示。优良的生物材料和合适的制备方法对开发理想的注射剂起着至关重要的作用，可作为软骨和骨组织工程应用支架的水凝胶。各种各样的生物材料，无论是天然的还是合成的，已经被广泛用于制备可注射水凝胶；这些生物材料包括壳聚糖、[43]胶原蛋白或明胶、[48-49]海藻酸钠、[50]透明质酸，[51]肝素，[52]硫酸软骨素，[53]聚（乙二醇）（PEG）、[54]和聚乙烯醇。[55]可注射水凝胶可通过物理和化学两种方法制备。物理可注射水凝胶由微弱的二次力自发形成，化学水凝胶通常由共价键形成交联。[56–58]根据具体的制备方法，可注射水凝胶可分为酶交联水凝胶，[59]光交联水凝胶，[60]席夫碱交联水凝胶，[61]迈克尔加成介导的水凝胶，化学介导的水凝胶，[44，63]离子敏感水凝胶，[64] pH敏感水凝胶，[65]和温度敏感水凝胶。不同方法制备的可注射水凝胶已经调查了几十年，几乎没有任何完美的可注射水凝胶用于临床再生医学。因此一种优良的可注射水凝胶是研制软骨和骨组织工程的应用急需。

本文综述了各种生物材料及其应用、可注射水凝胶的制备方法、软骨和骨组织工程的应用讨论。尽管许多期刊文章和评论发表了可注射水凝胶在组织工程的广泛应用，但这是第一篇特别关注研究开发新型可注射水凝胶的生物材料和制备方法，特别是用于软骨和骨组织工程。在这篇综述中，我们为选择合适的生物材料提供指导以及制备这种注射剂的方法水凝胶。另外，还讨论了软骨和骨外基质的生物学特性。最后，展望未来还讨论了用于软骨和骨组织工程的可注射水凝胶。

图1所示 软骨和骨组织工程应用可注射水凝胶的制备方法示意图

软骨和骨细胞外基质的生物学

在软骨和骨组织工程中，详细了解软骨和骨外基质的生物学特性是成功实现软骨移植和骨组织再生的关键。软骨是一种纤维增强复合材料，周围有特殊的ECM，ECM由结构和功能蛋白、糖蛋白和糖胺聚糖组成，组装在独特的组织特异性三维微环境中。[68–71]软骨组织的组成和结构总是依赖于深度（图2），并且可以根据胶原蛋白分为四个不同的区域，纤维排列和蛋白多糖组成从浅层到深层，蛋白质多糖含量逐渐增加。在表面区域胶原纤维平行于表面排列。胶原蛋白中间区域的纤维未对齐且与软骨表面。在深层，胶原纤维呈放射状排列。最后，皮肤中的胶原纤维钙化带呈树枝状，组织结构不规则矿化作用。

图2 软骨组织依赖深度的示意图。从表层到深层，蛋白多糖含量逐渐增加。在浅表区域胶原纤维平行于表面排列。中间区域的胶原纤维与软骨表面不对齐且与软骨表面相切。在深层胶原纤维呈放射状排列。最后是胶原蛋白钙化区的纤维倾向于树枝状排列，几乎没有组织和结构矿化作用。

与软骨组织相比，骨是一种高度血管化的生物矿化结缔组织，具有较高的机械强度和结构复杂性，组织具有明显的层次结构，组织宏观结构、微观结构和纳米结构水平（图3）。[76–77]在宏观结构水平，骨可以可分为皮质骨和松质骨。在微观结构层面，皮质骨由重复的骨单元组成，而松质骨是由相互连接的小梁框架和补充骨髓填充的自由空间组成。每个骨有20-30层同心的胶原纤维，称为片层，围绕着中央管，包含各种血管和神经。最后，在纳米结构层面，存在大量胶原蛋白纤维、磷酸钙晶体和非胶原有机蛋白质，是骨小梁和骨单元的主要成分。[76]骨组织的力学性能强烈依赖于骨组织ECM的特定结构和组织。软骨和骨的这种高度组织和复杂的结构是支持其生物功能的关键。软骨和骨外胚层组成非常复杂。正常情况下，天然软骨细胞主要由水和II型胶原蛋白、蛋白多糖、透明质酸、糖胺聚糖和弹性蛋白组成。[73,76,78–80]与软骨ECM不同，骨性ECM由定向Ⅰ型胶原纤维和纳米晶体组成，并补充含有许多蛋白多糖、糖蛋白和唾液蛋白。[81–82]软骨和软骨的所有成分不断合成的骨骼ECM，由软骨细胞分泌、定向和修饰的它们所支持的成骨细胞是软骨细胞所必需的以及成骨细胞的生长、发育、维持和调节天然软骨的生物活性，在生理条件下细胞外基质与软骨细胞和成骨细胞处于动态相互作用的状态，提供了一种力学机制支持电池的框架。[70]此外，ECM和ECM结合的生长因子以及细胞因子，提供了影响软骨细胞和成骨细胞的代谢和分泌。此外，ECM提供的微环境是动态的，受因素调节的，如机械的性质、pH值、氧浓度和激素影响组织内稳态和可能的畸变。[69,85–86]最终，ECM不仅调节细胞粘附、迁移、生长、分化，同时也参与细胞因子的活性和凋亡细胞内信号。[84,86]细胞外基质的复杂性对软骨和骨的特殊功能有着至关重要的作用，对维持微环境的生理稳定性起着重要作用。因此，设计以及模拟自然环境的新型生物材料的合成ECM在软骨和骨组织以及再生医学中具有重要意义。

图3 骨组织独特层次结构的示意图。（a） 在宏观结构上，骨是由皮质骨组成的松质骨。（b） 在微观结构层面，皮质骨是由重复的骨单位组成的，其特征是20-30个骨单位胶原纤维的同心层，称为板层。片层环绕中央管，包含各种血管和神经。（c） 在纳米结构水平上，存在大量的胶原纤维，它们是由周期性的胶原纤维和胶原之间的缝隙组成分子。磷酸钙晶体和非胶原有机蛋白嵌在胶原分子之间的空隙中。[76]

不同制备方法制备的可注射水凝胶生物材料

各种生物材料已被开发用于制造可注射水凝胶支架，用于软骨组织工程应用，包括天然生物材料以及合成生物材料。天然生物材料为基础的可注射水凝胶，已被广泛研究，其原因是它们具有良好的生物相容性、生物降解性以及与ECM的相似性。天然生物材料作为可注射水凝胶制剂的研究包括壳聚糖、胶原蛋白/明胶、海藻酸钠、纤维蛋白、弹性蛋白、肝素、硫酸软骨素和透明质酸酸[3,46,50,52–53,87–91]壳聚糖基可注射水凝胶。壳聚糖是线性的从天然几丁质中提取的多糖，由氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖组成。[92–95]近年来，由于软骨糖胺聚糖的结构相似性，壳聚糖作为一种用于软骨修复的可注射水凝胶越来越受到人们的重视，[43,93,96]Chen等人已经制造出一种坚韧的壳聚糖-明胶原位沉淀法制备水凝胶。这个原位形成的水凝胶具有更好的力学性能、生物降解性和生物相容性。Naderi Meshkinet 等人通过以下方法开发了壳聚糖基可注射水凝胶壳聚糖、磷酸甘油和交联剂羟乙基纤维素。系统调查细胞的生存、增殖和分化能力，水凝胶包裹间充质干细胞表明这种壳聚糖基注射剂水凝胶对软骨组织具有很高的应用潜力。为了制备刺激响应性的可注射水凝胶，壳聚糖通常与各种化学试剂结合组件。结合壳聚糖-甘油磷酸使用不同浓度的淀粉，Saacute;-Lima等人[97]成功制备了一种新型的热响应材料壳聚糖-淀粉水凝胶，可作为用于细胞输送的可注射载体。此外，莫雷拉等[98]报道了一种由壳聚糖、胶原蛋白和生物活性玻璃纳米粒子合成生物活性热凝胶壳聚糖基注射水凝胶的方法。壳聚糖不溶于水，但能溶于水醋酸溶液。因此，壳聚糖基水凝胶从壳聚糖-醋酸溶液中提取需要繁琐的洗涤步骤。[99]克服这种问题缺点是，水溶性壳聚糖衍生物有已经介绍了。例如，Kamoun已经准备好一类新型的无毒、可注射、可生物降解药物N-琥珀酰壳聚糖双醛淀粉杂化水凝胶。这些水凝胶的凝胶化时间较短时间，有限的水吸收，很少的重量损失，相当紧密的水凝胶结构，从而使他们成为软骨组织工程的理想支架。

胶原/明胶基可注射水凝胶。胶原蛋白是皮肤中最丰富的哺乳动物蛋白质，关节的结缔组织、韧带、骨和软骨身体。[101–104]至少有19种胶原蛋白，例如就像最近的I型、II型、III型和V型一样衍生胶原蛋白已被广泛用于建筑材料胶原基支架用于各种生物医学应用，特别是组织工程，因为它具有弱抗原性优良，[8,49,105]元等[105]结合I型和II型胶原构建了一种可通过改变类型来调节压缩模量的良好的可注射水凝胶I水凝胶中的胶原蛋白含量。软骨细胞嵌在水凝胶中保持其天然形态并分泌软骨特异性ECM。Funayama等[106]开发了一种可注射II型胶原水凝胶支架，在胶原水凝胶中嵌入软骨细胞并注射没有骨膜的受损兔软骨嫁接。注射后8周，玻璃样变良好观察到软骨细胞形态良好的软骨再生，24周后移植组和对照组差异具有统计学意义，可以制备基于胶原蛋白的可注射水凝胶。此外，胶原基可注射水凝胶可以通过将胶原与其他药物结合来制备生物材料。例如，Kontturiet等人[107]已经开发出一种可注射、原位形成的II型胶原蛋白/软骨组织工程用透明质酸水凝胶。包被软骨细胞和软骨细胞后生长因子转化生长因子-beta;1包封后进入水凝胶，研究细胞活力和增殖，形态学，糖胺聚糖的产生与基因表达。这种水凝胶能够维持软骨细胞的活力和特性，以及它可能是一种潜在的软骨组织注射支架。明胶是一种天然蛋白质，来源于胶原蛋白的降解，在生理环境中具有很高的生物相容性和生物降解性，利用明胶制备可注射水凝胶的研究进展

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