木犀草素，榔皮素和杨梅素的聚合物定向结晶外文翻译资料

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木犀草素，槲皮素和杨梅素的聚合物定向结晶

摘要：活性药物成分的生物利用度，稳定性和可加工性主要取决于其晶体的性状和大小。仅在某些情况下，在结晶溶液中加入聚合物可以得到性状与尺寸范围更广的晶体。为了阐明这种选择性的潜在机理，在此系统地研究了一系列天然多酚（即木犀草素，槲皮素和杨梅素）的聚合物定向结晶。在槲皮素和杨梅素的定向结晶过程中，观察到晶体性状和大小的显着变化。X射线衍射图谱中的峰宽以及结晶颗粒中大量的聚合物表明可能通过非经典的结晶机理形成复合结构。而聚乙烯亚胺和聚乙烯醇比聚乙二醇显示出相对更强的晶体工程效果。这个结果有助于我们对晶体工程重要的特定相互作用的理解，从而制备具有更广泛的性状和粒径的多酚，用于各种应用。

关键词：多酚，抗氧化剂，木犀草素，槲皮素，杨梅素，中晶

1.简介

数十年来，对晶体性状和大小的研究一直是重要的研究课题，因为这些参数是决定药物生物利用度，稳定性和释放行为的关键因素。对于晶体工程来说，使用长链聚合物是有效的，因为它们的吸附熵损失相对较低，并且它们对晶体核的空间稳定作用是显著的。聚合物定向结晶中的表面吸附可以是各向同性或各向异性的。各向异性吸附会阻碍特定晶体表面的生长，从而导致晶体性状的改变。晶体性状的简单改变，例如颗粒可加工性的改善，有益于实际加工。通常，针状晶体向球形颗粒的转变可以极大地减少加工的负担。

经典的结晶理论表明，小原子核在溶液中形成，然后通过分子加成扩散生长最终长成晶体。最近，人们提出了非经典的结晶机理，例如介晶的形成。Colfen等人认为晶体生长是通过纳米晶体聚集而产生介晶的中尺度组装过程。介晶具有有序的中尺度超结构，包含单个纳米粒子。它们具有类似于单晶的散射特性。这种上部结构已经在包括生物矿物，无机材料和金属等许多材料中被研究了。通过我们之前的研究，药物结晶过程中存在的聚合物可在较大范围内改变晶体大小和性状。此外，这些聚合物还可以在较宽的范围内调整结晶度和熔点。这并不能用简单的表面吸附现象或溶液中聚合物链的增溶作用来解释。然而，难以分析颗粒内的晶相结构使确定这种超结构是否为介晶遇到了困难。

尽管聚合物定向结晶并不总是有效的，但在许多聚合物定向结晶过程中，药物分子与聚合物之间的相互作用似乎很重要。天然类黄酮不仅因其具有抗衰老，酶抑制，抗菌，抗紫外线，抗氧化剂和抗癌等有益健康的功效而闻名，还因其表面粘合特性而为人们所熟知。间苯二酚，邻苯二酚和邻苯三酚官能团被认为是自然界中通用的粘合剂的主要来源，因此，研究这些官能团与聚合物在聚合物定向结晶中的相互作用可以阐明非经典的结晶机理。在此，我们选择了具有相似化学结构的三种多酚，即木犀草素（LU），槲皮素（QU）和杨梅素（MY）。 QU的酚羟基比LU多，而MY的酚羟基比QU多。所有选择的多酚均能引起晶体性质的某些变化，这使我们能够进行系统的比较。此外，成功制备亚厘米级的多酚的方法已经被报道了。多酚相对较低的溶解速率和较低的生物利用度，让培养更优质的多酚晶体成为一个热门的研究课题。

2.实验

2.1材料

LU（3，4，5,7-四羟基黄酮，98.0％）和MY（3,3，4，5,5，7-六羟基黄酮，97.0％）购自TCI（日本东京）。QU（3,3,4,5,7-五羟基黄酮，水合物，95％）购自ACROS（赛默飞世尔科技，美国马萨诸塞州）。聚乙二醇（PEG，Mn：2,000 g/mol），聚乙烯亚胺（PEI，支链，光散射测得M_w：25,000 g/mol, 凝胶渗透色谱法测得M_n：10,000 g / mol）和聚乙烯醇（PVA，Mw：31,000-50,000g / mol，87-89％水解）购自Sigma Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。二甲基亚砜（DMSO）和去离子（DI）水购自DAEJUNG（韩国仁川）。

2.2 LU, QU,和MY反溶剂结晶

将聚合物（多酚与聚合物重量比为 10：1）溶解在DMSO中，以200 rpm的速度搅拌24 h。然后，在100 rpm搅拌速度搅拌30分钟的情况下，分别以100 mg/mL，210 mg/mL和210 mg/mL的浓度添加LU，QU和MY。随后在100 rpm的搅拌速度下，通过注射泵以20 mL/h的速度将去将20 mL离子水注入30 mL圆底玻璃杯中的1 mL多酚溶液中。使用孔径为0.45mu;m的过滤器（聚偏二氟乙烯，现代，韩国首尔）过滤晶体，并用去离子水洗涤，然后在60℃，相对湿度（RH）为26％的烘箱中干燥24小时。将加入抗溶剂后结晶溶液变浑浊的时间定义为成核时间。

为了比较，将多酚溶液注入抗溶剂中以进行反结晶。将多酚添加到3 wt％的聚合物溶液中，以100 rpm的速度搅拌30分钟。随后，将4.5 mL多酚溶液注入200 mL水中，注入速度为9 mL / h，同时保持500 rpm的搅拌速度。然后进行相同的过滤，洗涤和干燥步骤。

2.3 表征

使用场发射扫描电子显微镜（SEM，Sigma，卡尔蔡司，德国奥伯科亨）对涂有铂的样品粉末进行观察。使用美国的PerkinElmer DSC 4000分析仪在30-400°C的温度范围内，在氮气（20 mL / min）气氛中以10°C / min的加热速率进行差示扫描量热（DSC）的测量。使用美国的新型DB-Advance X射线衍射仪（Bruker-AXS，USA）在40 kV和40 mA下以0.0204°/s（2theta;/s）的扫描速率对Cu Kalpha;辐射进行粉末X射线衍射（XRD）。通过D8 Quest软件测量每个XRD轮廓峰的半峰全宽（FWHM）。

通过分析多酚的紫外线（UV）吸附峰，可以得出晶体中聚合物的重量分数。为了进行UV吸附分析，将1 mg粉末溶解于30 mL DMSO中，并以200 rpm的速度搅拌24小时，然后通过UV-可见（UV-vis）光谱仪（Jasco V-670，Tokyo ，日本，500-200nm，400nm / min）测量溶液的吸附。傅立叶变换红外（FT-IR）光谱仪使用的是Nicolet 6700（Thermo Scientific，MA，USA，1000 scans）。

3.结果与讨论

图1中多酚的化学结构表明，QU在LU的3-C位置具有一个额外的酚羟基，而MY在QU的5-C位置具有一个额外的酚羟基。LU和QU具有间苯二酚和邻苯二酚基团，而MY具有间苯二酚和邻苯三酚基团。可以预期，这些酚官能团可以与聚合物发生强相互作用，其中羟基上的氢和氧原子分别可以充当强氢键供体和受体。多酚的共轭环结构还可以诱导与聚合物的强阳离子-pi;相互作用。特别地，应该注意的是，多酚的共轭性质按LU lt;QU lt;MY的顺序增强； 实际上，QU和MY通常受聚合物的影响更大，这种影响我们将在下文中讨论。同时，聚合物应具有不同的官能团，例如羟基（PVA），醚键（PEG）或胺基（PEI）。

图1 多酚和聚合物的结构

图2显示了有或没有聚合物时结晶的多酚的晶体大小和性状，表1总结了通过SEM观察到的晶体形态的质变。因为聚合物的存在会引起聚合物链在晶体表面的吸附或链在晶体（例如中晶）中的结合，所以经常会同时发生晶体性状的显着变化。LU的所有晶体在聚集物中均表现出板状（片状）结构。PEG和PVA组的晶体大小与纯LU组相似；PEI组显示其晶体及其球形聚集体的尺寸均较小。 这可能归因于LU上的富电子pi;环与酸性酚基团以及支链PEI聚合物上的碱性胺基团之间的强相互作用。

图2 通过反溶剂结晶在不同聚合物存在下制备的多酚颗粒的SEM显微照片

QU通常显示出更多变化。 在有和没有PEG的情况下都获得了针状（针状）晶体。尽管PEG的存在并没有改变任何明显的粒径和性状，但PVA和PEI的纵横比却大大缩短了。关于MY，更多明显的变化被注意到。即使在PEG情况下，长宽比也会缩短，而PVA和PEI会大幅缩短。 具有PVA和PEI的MY晶体具有不规则形状，长径比接近1。有趣的是，反向结晶显示出相似的趋势（图S1）。通常，它们显示出更显着的粒径减小，LU-PEI和QU-PEI达到300 nm。在以前的报告中，这种反向结晶已显示出，可以通过诱导局部过饱和和限制生长可能性来减小晶体尺寸。

表1 存在聚合物时多酚重结晶产物的特性相对于不存在时特性的变化表

通过在成核后的预定时间收集少量晶体来监测晶体的生长（图3）。当没有PEI时，QU和MY成核开始（t = 0 s）时，它们显示出∽100 nm的角粒子。各向异性生长产生针状性质。同时，即使LU的晶体成核，也观察到了其板状性质（图S2）。使用PEI，LU也表现出相似的行为（图S2），这与图2所示一致。在PEI存在下使用QU和MY，从0秒开始观察到长径比较小的不规则颗粒，并且各向同性生长长达1小时。其平均粒径也小得多。因此，PEI链可能会吸附在QU和MY生长的晶体（或核）表面上，从而导致晶体生长发生这些显着变化。 0 s时获得的小QU和MY粒子容易聚集，这不利于观察单个粒子。

图3 在没有（a-f）或有（a-f）PEI的条件下制备的QU（左两栏）和MY（右两栏）颗粒的SEM显微照片； 给出了成核后的时间

通过添加聚合物，多酚的多晶型形式保持不变（图4）。 含和不含聚合物的LU，QU和MY的主要XRD峰均保持不变。唯一的例外是MY-PVA，它显示出无定形的结构。 它的宽峰表明结晶度低，但是两个宽峰的位置仍对应于MY的主要结晶峰。 在20°（非晶态晕）附近不存在典型的非晶峰。因此，纳米晶体结构必须存在一定度数。广度可能归因于结晶相尺寸的减小。 该观察结果与图2和图3的结果一致。

图4 通过反溶剂结晶在不同聚合物存在下制备的多酚的XRD图谱

表1中的FWHM值阐明了多酚与聚合物之间的相互作用。 PEG与多酚的主要相互作用是在醚和酚羟基之间。在LU组中发现FWHM的边际变化，而在QU组中观察到FWHM的显着增加。PVA在羟基和酚羟基之间具有相互作用，这通过在LU和MY结构上增加羟基而大大增加了FWHM。LU组仅观察到3％的增加。 QU组则增加到68％，MY组峰与其相邻峰重叠，即因为FWHM太大而无法测量。如前所述，这种增加可能源于结晶相尺寸的减小，这可能是由于结晶早期及随后的纳米晶体聚集形成的聚合物吸附的纳米晶体而引起的。 这种非经典的结晶机理可以产生多酚和聚合物的复合晶体。通过PEI，pi;环和酚羟基与胺基的相互作用导致所有多酚的FWHM增加。

如果多酚的聚合物定向结晶遵循非经典的结晶机理，则聚合物不仅可以存在于颗粒表面，而且可以存在于颗粒内部。自然的结果是，

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