先进治疗药物产品的药品生产质量管理规范（GMP）制造：一种新的、合理的优化性能和估计成本的模型
MOHAMED ABOU-EL-ENEIN1,3, ANDY ROuml;MHILD1, DANIEL KAISER1,
CAROLA BEIER1, GERHARD BAUER4, HANS-DIETER VOLK1,2 amp; PETRA REINKE1,3
位于德国柏林的：柏林--勃兰登堡再生治疗中心（BCRT），医学免疫学研究所，肾脏和内科重症监护室，夏里特大学医学院，魏尔啸校园和位于美国加利福利亚州首府萨克拉曼多的：再生治疗研究所，加州大学戴维斯分校
摘要：
背景和目标：先进的治疗药用产品（ATMP）已经在学术界由于其治疗潜力取得了相当大的关注。药品生产质量管理规范（GMP）的原则，确保生产这些产品的质量和无菌程度。我们开发了一个模型来估计细胞治疗产品的制造成本和优化理论GMP设备的性能。方法：“洁净室技术评估技术”（CTAT）在德国柏林的BCRT的GMP设备上进行了前瞻性研究，然后回顾分析在美国加州大学戴维斯分校的GMP设备。CTAT是两级模型：一级识别操作（核心）过程，并测量其固定成本；二级识别生产（支持）过程，并测量它们的可变成本。该模型包含多个工具来衡量和优化性能的这些过程。制造费用明细使用调整后的微观成本核算系统。结果：CTAT确定了GMP活动与以细胞为基础的产品制造过程有强相关性。建设最佳操作标准是为了提高性能和消除人为错误。该模型还显示了，核心GMP活动之间可能存在单向依赖关系。与传统的商业模式相比， CTAT评估导致了更准确的年度费用分配。预算费用用来为GMP设施设置一个收费结构；同时开发了一个数学方程，来提供最终的产品成本。结论：在一个优化的GMP过程中制造的ATMPs ，CTAT在其精确的成本预测方面可以成为一个有用的工具。当分析这些新的干预措施的成本效益时，这些预测是有用的。
关键词：
先进的治疗药用产品（ATMP）、洁净室技术、GMP、微成本、性能优化
引言
在欧洲法规中定义了，先进的治疗药用产品代表了一种新的药用产品类别，包括基因、细胞和组织工程治疗（1-2）。这些产品为目前有限制或没有有效治疗方案的疾病，提供了各种各样的临床机会（3-7）。这些产品在美国作为人类细胞，组织和以细胞与组织为基础的产品被监管（8）。用于治疗应用的细胞工艺，需要在无菌条件下进行产品操作（9）。世界各地的监管机构要求，这样的产品要在受严格控制的环境中制造，以确保没有污染物（10）。这些要求主要是指在美国（11）和欧洲（12）的药品生产质量管理规范（GMP）标准。在接近GMP标准方面，虽然美国食品药品管理局和欧洲药品管理局之间存在差异，但是其基本概念是为了确保细胞治疗产品的制造过程遵循适当的洁净室技术原则。洁净室技术很复杂，也需要极大的努力来实现，这推进了生产过程中重要的金融投资。
许多学术中心应用GMP级别的细胞、组织或基因疗法正在参与临床试验。因此，研究人员已经认识到在细胞疗法（13）的制造过程中，需要一个可行的最优方法来满足GMP要求。因为大量的费用涉及到GMP方法的应用，成本分析有助于提高GMP生产过程中资源利用效率。成本分析是一种卫生技术评估（14）的工具，也与经济评估（15-16）和制定新治疗方法的参考价格（17）有关。2011年，一项新的法规在德国生效，它规定了所有新的药品进入市场时应该用详细的治疗费用（18）来进行一个卫生技术评估，强调了卫生技术评估的重要性。但这个法规在美国没有效力。
在进行新的医药产品成本分析时，制造商通常会在商业模型的框架内估算成本。对于制药公司来说，传统的模式将治疗作为一个使用工业型GMP设施进行大规模（19）生产的产品处理。这种方法适用于同种异源细胞治疗产品。其他学术实验室已经开发了在临床试验阶段以病人为基础的商业模式为一小部分的患者（19）处理自体细胞产品。然而，这些建模成果没有一个是最初被设计成与GMP流程相一致，并且据我们所知，之前没有研究解决了这个问题。目前研究的目的是设计一个定制的模型，称为洁净室技术评估技术（CTAT），不仅要准确地估计GMP级产品的制造成本，也要衡量和优化GMP设施性能。在这篇文章中，我们描述了该模型的结构，也报告了在德国和美国的两种不同学术GMP设施的应用结果。此外，我们探索了在学术GMP设施上使用传统的商业模式和使用CTAT模型之间的差异。最重要的是，我们展示了如何使用基于CTAT评估的数学方程在第一时间确定细胞治疗产品的实际成本。
方法：
研究概况
在德国柏林查理特大学医学院中心， CTAT模型被设想出来在柏林勃兰登堡再生疗法中心新建的GMP设施上。用来进行未来的成本和性能分析的结构模型，是在相同的先进治疗药品的GMP制造设备上进行。在加利福利亚大学戴维斯分校的GMP设备上进行了回顾性分析，增加了模型的可信性。
CTAT模型的结构
CTAT模型的目的是找出一个GMP生产过程中所有的物理参数和成分。因为这个过程的复杂性，该模型也旨在分析和量化存在于各种活动之间的相关性，使资源不专使用于仅仅一个孤立的活动上。基于这个特别的原因，CTAT模型被设计为一个二级模型：①一级识别负责操作GMP设施的活动，这被称为核心流程。测量这些活动的价值是固定的制造成本，也被称为间接成本。②二级识别生产过程中各种各样的活动，被称为支持过程。测量这些活动的价值是可变的制造成本，也被称为直接成本。该模型使性能优化和财务评估工具成为一体，以确保有效的完成既定目标。
该模型首先建立一个供应商--输入--流程--输出--客户（SIPOC）图（20）。图中指出了GMP的生命周期里的所有关键活动，列出他们的输入和识别结果，并确定谁能从每个活动中获益。生命周期始于建立GMP工厂，通过所有的操作和生产过程，结束于有一个符合要求的适用的产品。在获得此信息后，下一步行动是为用户确定该模型的每一个层次的活动。一个相互依存的共享资源的活动，应被分析和分解成更精细的细节，以确定其个人资源如何分类。
该模型使用过程评价表（PEC），一个质量改进的工具，有助于监测为核心和支持流程所建立的最佳实践标准的实施（例如，每个流程应该使用的最少的资源或时间）。这些过程的性能可以被几个因素降低，包括使用一个质量差的管理体系、人员的无效使用和个体活动间的不协调，但不仅限于这些。使用PEC来比较一个过程的实际性能有助于弄清潜在问题，并采纳根本原因分析（21）。
一个依赖矩阵（22）的过程的简化版本也被设计来进一步分析GMP核心流程之间的性能关系。这个矩阵由两个轴组成，水平X轴和垂直Y轴。每个轴用相同的活动标记，这些活动在SIPOC图中被指出。此矩阵描述了由物理对象（例如：材料）的流动或信息（例如：资格报告）的流动，或这两者所引起的活动间的依赖性。
列出GMP生产过程中的成本已经在一个使用微成本系统的模型上被实现，这个系统需要不同过程的最详细水平的数字细目。在学术环境和一个学术GMP制造环境中，人员成本是不同于其他的。例如，一些在学术GMP工厂的工人有教学责任，也需要承担非GMP相关的项目；而在模型中，只包括GMP相关工作时间。对于其他工人，如果他们的努力是100%，他们的工作时间被假定为每星期40小时。该模型试图分离，工人为管理和维护设备所进行的不间断活动的成本和实施制造程序的成本。
一旦设备运行起来，GMP运营成本数据按年度被收集在模型中。这个数据被提出作为百分之一的总的固定成本。没有必要进行通货膨胀调整，这通常需要研究评估成本累积超过一年。从一个付款人的角度看，是被迫接受成本分析。所有费用均以欧元或美元表示，参考2011年。柏林工厂使用成本数据来确定其操作的收费结构，而加尼福利亚工厂则用来验证其现有的收费结构。
GMP设备描述
一个柏林工厂的布局图，如1A所示，和加利福尼亚工厂的图表，如1B所示。这两个GMP设施有关的细节都在表I提供。这包括设施的结构，洁净室的分类，在实验室中存在的设备和受过训练的工人的数量。
结果与讨论：
理想情况下，通过每年循环验证和改进，该模型将被前瞻性地测试。然而，在验证模型的预测精度上，回顾性应用被证明是有益的。一个流程图被提出用来前瞻性的、回顾性的描述CATA评估，如图2所示。按照这个图将能使其他GMP设备模仿他们自己的操作模型。接下来的三个部分集中在细节和CTAT评估结果。
GMP活动与制造工序有强相关性
制造一个GMP医药产品的工序包括许多按照一种逻辑序列的密切相关的、综合的活动。这个模型使用SIPOC图（表II）识别并列出这些活动. 对人类细胞产品和基因治疗产品的制造，具体要考虑到GMP规范设施的物理布局（23-25）；这在用户需求说明书（URS）和功能说明（FS）上被列出。例如，一个高效的加热、通风和空调（HVAC）单位应确保HEPA过滤的空气对洁净室类别是合适的。遵循GMP设施施工阶段，所有的气体和液体线，电气系统和设备要进行资格审查程序。资格认证计划的目的是证明系统和设备按预期一样可靠地、可重复地执行它们的功能。该计划由四种类型的资格组成：设计资格，安装资格，操作资格和性能资格。在一个新的设施开始运行后，每年进行资格审查，并称之为“重新认证”。
需要通过接触和沉降皿对可自行生存的颗粒污染物进行定期微生物表面取样的，应该要有环境监测计划（26）。抽样过程，在柏林设施每月进行一次，在加利福尼亚设施每周进行一次。在柏林设备执行由外部承包商所做的另一个每年两次的监测过程，以验证该设施的自己的结果。此外，需要进行一个彻底的表面清洗和消毒。即使不在使用总，制造室需要每月清洗一次。每个生产流程完成后额外的清洗需要被安排。这些程序已经完成后，在欧洲，制造商可以为每个产品申请特别的制造许可证（支持过程）（27）。因为法规不同这个申请程序不适合美国的设施。在美国，发布一个来自于GMP设施的产品是基于一批记录复核以及食品药品管理局（28）分析评估适当的证书。虽然欧洲和美国的GMP法规之间有明显的差异，但两地设备的金融差异主要是特定的产品制造而不是整体的监管环境造成的。
上述活动是质量管理体系综合要求的一部分。该模型提到的质量相关的活动，无论是核心（操作）或支持（生产）过程如表III所示。生产过程的验证和无菌介质填充的控制被分配到模型的二级，因为它们是产品相关的。然而，一些质量相关活动在整个GMP生命周期都在进行，例如（i）URS和FS，（ii）偏差和变更控制、（iii）风险管理，（iv）检查（监管检查，自我检查和合同实验室检查）和（v）标准操作规程。这些活动被视为一个单独的质量计划（QP）单元，也被认为是一个核心过程。优化潜力似乎对QP是可行的，这在下一节讨论。
其他活动，如人员的分配、设备和器材的年度维修、公用消费和收购的服装和医疗级气体是相互依存的（表III），需要进一步细分。维护程序可以被归类为预防或纠正。预防性维护按计划定期间隔，通常每年一次，不管正在进行的生产（核心过程）。相反地，纠正性维护包括因生产周期损坏的部件的修理或更换。
纠正性维护是产品依赖的（支持过程）。对于公共设施，HAVC和基础设备的电能消耗参照技术手册在空闲时（核心程序）测量。HAVC系统约占柏林设施总能量消耗的83%，在休息和活动期间的消耗速率是不变的。在加利福尼亚设施一个高度节能的情况实现了，大大降低了公共成本；下一节讨论这个情况。对于柏林设施的产品制造，根据不同的设备性能一个额外的消耗率被估为每个制造间20%（表IV）。这同样适用于医用气体；在制造时二氧化碳孵化器和液氮冷冻室需要不断供给使用量略有增加的气体（孵化器和冷冻室都打开得更频繁了）。另一个程序，员工在洁净室工作的工作服，是大多数核心程序和所以的支持程序所必须的。为了区分这两个成分，在表V中我们已经确认柏林工厂的核心程序要求穿洁净室服装。最后，不同的活动都聚集成模型的两个水平，如表VI所示。尽管能发现各种产品间制造的差异，在所有GMP级产品中指出核心和支持程序被认为是必要的。
活动有效的贯穿整个过程
鉴于GMP生产活动的和相关性，很难计划一个项目以这样的方式来有效平衡各资源的负荷，特别是工人。通过在任何可能的时候多个新项目共享资源，在学术界可行的方法可以采用，这样把时间减到最小，因为资源不是生产力。另一种方法是计划和优化的不同活动的表现；这是我们的模型整合PEC工具的目的。例如，对柏林工厂QP活动资源，包括主要的工人，的利用计划如表VII所示。作为前瞻性数据收集的一部分，工人的数量，时间的长短和必需的用品都进行了预估以完成活动。在运行期间该设备应符合这些标准。加利福尼亚设施的回顾性CTAT评估也得益于PEC的工具。我们能够指出花了太长时间的（服装和日用品的采购），涉及太多工时的（如质量计划），包括多余和不必要的步骤的（如清洁和消毒）活动。涉及到产品制造的支持过程也常遭受到延期（如偶尔的人员匮乏、突发设备故障或采购的材料不能满足GMP标准）。其结果是，该设施目前正在进行根源分析，以解决这些缺陷和降低成本。
在GMP制造过程期间每一次采购或使用活动，都有普遍适用于各种设施的基本程序。例如，在一个洁净室服装采购周期内，发生一些会消耗时间的事件，如图3所示。有些事件会增值，比如及时地接受和检验服装。有些不增值反而延迟时间，比如供应商没有及时地提供所需的服装或者延迟处理采购文件。给每个事件映射流程并记录时间，为建立最好的实践标准提供了基础。可能占总时间90%的非增值时间的百分比可以减少甚至消除。从过程依赖性矩阵可以得出结论：这样的延迟可能会影响其他相关程序的性能。提到过程
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