联反应产生的2,3二取代吲哚的有机催化不对称芳香脱芳构成外文翻译资料

 2023-01-04 11:40:12

联反应产生的2,3二取代吲哚的有机催化不对称芳香脱芳构成**

Yu-Chen Zhang, Jia-Jia Zhao, Fei Jiang, Si-Bing Sun, and Feng Shi*

摘要：吲哚的有机催化不对称芳基化脱芳化是通过两种串联方法实现的，包括2,3-二取代吲哚和醌亚胺缩酮。一种方法使用对映选择性级联1,4加成/醇消除反应，另一种方法采用一锅串联芳基化脱芳烃/转移氢化顺序。在这两种情况下，产生具有全碳季铵立体中心的对映体纯的吲哚衍生物，以高产率和高优异的立体选择性（所有d.r.gt; 95：5，高达99％ee）产生。

关键词：不对称催化·脱芳构化·对映选择性·有机催化·串联反应

[*] Y.-C. Zhang, J.-J. Zhao, F. Jiang, S.-B. 孙教授，江苏师范大学化学化工学院，徐州，221116（中国）E-mail：fshi@jsnu.edu.cn

[**] 这项工作得到了国家自然科学基金委员会（21372002和21232007），江苏省重点实验室开放基金会（K201314），PAPD和江苏省青兰项目的支持。

芳香族化合物的脱芳构化是构成制备许多天然产物和药物核心结构的环状杂环骨架的一种方法。[1]特别是，催化不对称脱芳构化（CADA）反应显示出富集环系统的巨大潜力，且将简单的平面芳香族分子转化为具有结构复杂性的对映体。[2]因此，CADA反应受到了极大的关注，在氧化脱芳烃、烷基化脱芳烃等方面已经开发出方法。[2]形成鲜明对比的是，尽管催化不对称芳基化脱芳烃在有机合成中具有重要意义，但却尚未对其进行研究[3]。[4]更令人惊讶的是，即使是外消旋的芳香化解也相当有限[5]。最近，Buchwald，[3a] You，[3b]和MacMillan [3c]的研究小组独立地建立了苯酚或吲哚的金属催化不对称芳基脱芳构化方法。尽管是他们的创造性工作，但这种反应仍然相对不发达。此外，由于吲哚衍生物的重要性[6]，所以非常需要开发吲哚衍生物的芳基脱芳构化的多种策略。

鉴于有机催化不对称反应的固有优势，[7]我们决定将这种策略应用于吲哚衍生物的对映选择性芳基化脱芳构化。在这种情况下，醌亚胺缩酮（QIKs）[8]被选为太阳神经组，因为它们是完整的。然而，QIKs很少用于催化不对称转化[8h]，且含有多个亲电子位点。后一个问题使得控制QIK参与反应的区域选择性和对映选择性成为一项艰巨的挑战。

受这些挑战和我们以前的不对称有机催化作用的启发，[9]我们设计了2,3-二取代吲哚和QIKs的有机催化不对称串联反应，以区域、非对映和对映选择的方式完成吲哚的芳香脱芳构化（方案1）。在手性磷酸（CPA）存在下作为一种特殊的有机催化剂，[10]通过H-键相互作用同时激活两种底物，对映选择性1,4加成/醇消除级联反应。这导致产生芳基脱芳构化产物A，其经由Hantzsch酯（HEH）进一步立体选择性转移氢化[11]，再次由CPA促进，以产生第二芳基化脱芳构化产物B.重要的是，直接获得产物B.通过串联芳基化脱芳构化/转移氢化顺序以一锅方式进行。

方案1.有机催化不对称串联反应，其导致吲哚衍生物的芳香脱芳构化。

最初，我们在CPA（4或5a）存在下采用2,3-二甲基吲哚1a和QIK 2a的级联反应来证实我们的假设。基质平稳地进行芳基脱芳构化，得到具有四元立体中心的产物3aa（方案2，参见支持信息以获得反应条件优化的详细信息）。

在已知的最佳条件下，我们研究了级联芳香脱芳构化反应的底物范围（表1）。 该方案适用于广泛范围的2,3-二取代吲哚1不同的R1/R2/R3组（表1，条目1-13），以通常高产率和优异的对映选择性（高达99％产率，99％ee）递送目标产物3。

方案2.用于优化反应条件的催化剂和模型反应。

表1：级联芳香脱芳构化反应的底物范围。[a]

[a]除非另有说明，否则反应在0.1mmol尺度下进行，并用AcOEt（0.5ml）中的5mol％ 4e催化，温度为3M.S.（50mg），在室温下保持12小时。1：2的摩尔比为3：1。[b]分离产品的产量。[c] ee值通过HPLC在手性固定相上测定。[d]使用20mol％ 4e。[e] 1m =四氢咔唑。M.S. =分子筛。

与苯基部分的不同位置（C4-C7）的多个成分可以成功地用于反应中（表1，条目1-10）。此外，C2和C3位的烷基可以伸长，具有保留的对映选择性（表1，条目11和12）。值得注意的是，环状四氢咔唑1m顺利地参与所需的反应，得到具有高对映选择性的多环产物3ma（表1，条目13）。还通过它们与2,3-二甲基吲哚（1a;表1，条目14-19）的反应来评估QIKs 2的底物范围。QIK的烷氧基可以从甲氧基改变为直链或支链（表1，条目1和14-16）。支链烷氧基，例如异丙氧基，导致更好的对映选择性，但反应性较低（表1，第15项对1,14和16）。此外，使用Nprotecting组Boc和Cbz导致比使用Bz和Ac功能更高的对映选择性（表1，条目1和17对18和19）。

随后，将上述反应与串联反应顺序中的转移氢化组合。这种一锅法策略从易于获得的原料中提供了第二系列芳香脱芳烃产品。为了获得最佳结果，相应地再次优化反应条件（有关详细信息，请参阅支持信息）。在催化剂4e和HEH（6）存在下，该第二串联反应适合于各种2,3-二取代的吲哚1（表2，条目1-11）和QIKs 2（条目12-15）。

表2：一锅串联芳基化脱芳烃/转移氢化顺序的底物范围。[a]

[a]除非另有说明，否则反应在0.1mmol尺度下进行，并用5mol％4einAcOEt（0.5ml）和3ml催化剂进行催化。（50mg），在室温下保持12小时。 然后将HEH（6）的甲苯（1mL）溶液加入到反应混合物中，将其在508℃下搅拌48小时。 1：2：6的摩尔比为3：1：2.5。 所有d.r.gt;95:5，通过1HNMR光谱测定。[b]分离产品的产量。[c]ee值通过HPLC在手性固定相上测定。[d]通过逐步程序进行72小时。

获得产物7，其具有两个相邻的立体中心，包括一个全碳四季体系中心，具有完美的反应性能（所有d.r.gt; 95：5）和对映选择性（95-99％ee）。 与在C4-C7上具有富电子，中性和差的取代基的2,3-二取代吲哚的反应（表2，条目1-9），或在C2-C3处具有各种烷基（表2，条目10和11），得到高立体选择性，尽管产率不同。如上所述，带有支链烷氧基的QIK的反应性低于带有直链烷氧基的QIK（表2，条目13对比12和14）。

值得注意的是，来自粉末去除化学/转移氢化反应的产物7的值通常高于由1,4加成/醇化物歧化步骤产生的产物3（表2表1）。进行了几个对照实验以深入了解这种现象（方案3）。首先，化合物3aa（83％ee）在外消旋磷酸（（plusmn;）- PA）和CPA 4e存在下进行转移氢化。[Eq.（1）和（2）]。

方案3.对照实验以研究反应途径。

在两种情况下，产物7aa是以相似的产率和优异的非对映选择性获得。然而，（plusmn;）-PA得到的产物保持83％ee的对映选择性[Eq.（1）]，而CPA 4e的增强对映选择性为90％ee [Eq.（2）]。d.r.gt; 95：5表明，3aa的原始手性中心对第二种手性中心的形成产生了强烈的诱导作用。此外，CPA催化转化的90％的升值表明在转移氢化过程中可能存在3aa的动力学拆分。为证实这一假设，外消旋3aa在CPA 4e催化的标准条件下与0.6当量的HEH（6）反应[Eq.（3）]。反应得到76％ee的7aa和回收的24％ee的ent-3aa，从而证实在CPA 4e催化的不对称转移氢化过程中存在中等程度的3aa动力学拆分。

还通过使N-保护的底物1n与QIK 2a反应优化的条件反应来研究NH基团在底物1中的作用[方程式1].（4）]。观察到非反应，因此暗示2,3二取代吲哚的NH基团通过与催化剂形成H-键在反应中起关键作用。[12]

化合物3ea和7aa的绝对构型（重结晶后eegt; 99％）分别通过单晶X射线衍射分析明确地确定为（S）和（2R，3S）（参见支持信息详细说明）。[13]产品3和7的绝对配置是通过类比分配的。基于实验结果，解释反应的立体化学的可能反应途径在方案4中说明.CPA 4e充当双功能催化剂以通过双H键活化同时活化2,3二取代的吲哚和QIKs，其促进第一对映选择性1,4加成/醇消除级联的步骤。由于由（R）BINOL骨架和CPA 4e的3,3-TRIP基团产生的手性环境，因此获得具有（S）构型的芳基脱芳构化产物3。然后，在HEH和CPA 4e的存在下，转移氢化的第二步发生，其具有增强的立体选择性，同时对第一种手性因子和催化剂4e促进的动力学分解产生影响，以提供实验观察到的（2R，3S）构型的产物7。

方案4.提出的反应途径。

可以除去7aa中的N-Boc保护基，得到带有游离氨基的产物8，其具有完整的手性中心，产率为92％[Eq.（5）]。该方法可以容易地获得光学纯的间二氢吲哚基取代的苯胺，这些苯胺不易通过交叉偶联或Friedel-Crafts反应获得。

总之，我们已经通过涉及2,3-二取代吲哚和QIKs的两种串联方法证明了吲哚衍生物的有机催化不对称芳基脱芳构化。一种方法采用对映选择性级联1,4加成/醇消除反应，另一种方法使用一锅串联芳基化脱芳烃/转移氢化顺序。在这两种情况下，产生具有全碳季铵立体中心的对映体纯的吲哚衍生物以高产率和优异的立体选择性（所有d.r.gt; 95：5，高达99％ee）产生。此外，这些反应利用QIKs作为后芳香环以实现区域选择性和立体选择性芳香化脱芳基化，其不仅仅是用于对映选择性转化涉及QIK的合成实例，而且还提供了获得光学纯的间二氢吲哚取代的苯胺的有效策略。<!--

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