药物粉末模压仿真的修正Drucker-Prager帽模型外文翻译资料

 2022-07-28 15:54:18

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药物粉末模压仿真的修正Drucker-Prager帽模型

摘要

在本文中，我们提出了修正的相关密度Drucker-Prager 帽（DPC）模型来进行药物粉末压实过程的仿真。同时，我们提出了非线性弹性定律来描述压实后观察到的非线性卸载行为。为了得到修正DPC模型的一些材料参数，我们使用仪表圆柱形模具进行单轴单端压实测试，并且运用了新型实验校准程序。通过编写用户子程序，在ABAQUS中得到该模型，同时详细介绍了微晶纤维素（MCC）Avicel PH101粉末的校准过程。校准参数用于两种典型药片制造过程的仿真：一种是平面片剂，另一种是具有单半径或双半径曲率的凹形片剂。该模型不仅可以得到平面片剂的压缩和减压过程，还可以得到它的顶出过程。该模型通过将有限元模拟与三组实验装载 - 卸载曲线进行比较来验证（三组曲线是由制造分别具有平面（FF），单半径凹（SRC）和双半径凹（DRC）轮廓的8和11毫米圆片剂中得到的）。此外，片剂中的密度和应力分布用于分析和解释片剂的失效机制。结果表明，得到的模型可以定量反映药物粉末的压实过程，也可用于获得压缩，减压和顶出期间的应力和密度分布。

  1. 介绍

作为制药工业中最广泛使用的药物递送剂型，片剂比其他剂型具有许多优点，例如低成本，长期储存稳定性，良好的耐温湿度和患者易于使用。然而，一些常见的缺陷，粘贴，拣选，封盖和层压，可能在通过单轴模压压片过程中发生。虽然已经使用几种简单的理论来解释失败的原因（Burlinson，1968; Long，1960），但是更详细的模拟和分析压片过程是必不可少的，以便定量预测片剂失败的发生及其如何显现。此外，压片过程的仿真还可以帮助了解模具性能，润滑和压实运动学（例如压实速度和压实顺序）的影响，和为模具设计的优化和粉末配方的修正提供指导。粉末压实的计算建模通常通过两种不同的方法进行：离散模型方法和连续模型方法。离散模型方法(Fleck,1995; Fleck et al., 1992; Helle et al., 1985) 分别处理了每个粉末颗粒，并分析了颗粒的接触相互作用和变形，而连续模型方法将粉末视为连续介质。而离散模型方法（DiMaggio和Sandler，1971; Khoei和Azizi，2005; Schofield和Wroth，1968; Shima和Oyane，1976）更有用于理解粉末压实的物理过程，连续模型方法更适合工程应用。

虽然药物粉末在颗粒水平上显然是不连续的，但是在较大规模的聚集时，例如当在压片过程中将其压实成模具中相对致密的压块时，这变得无关紧要。因此，药物粉末的压实行为可以用宏观层面的连续力学原理，即现象学模型进行研究。该现象模型，如临界状态模型像最初开发用于土力学地质材料的Cam-Clay可塑性模型和Cap塑性模型一样，证明非常适合于粉末压实的建模，特别是在粉末冶金方面（Aydin等 ，1997，1996; Chtourou等，2002; Coube和Riedel，2000; PM-Modnet-Modeling-Group，1999）。

最近，Drucker-Prager Cap可塑性模型已经用于分析药物粉末的压实，因为它们可以代表粉末的致密度和硬度，以及颗粒间摩擦（Cunningham等人，2004; Frenning，2007; Michrafy等人，2004,2002; Sinka 等，2003,2004; Wu et al。，2005,2008）。然而，在这些研究中，杨氏模量和泊松比被认为是恒定的，这不适合描述观察到的药物粉末的非线性卸载行为，和去理解在卸载和弹出期间压实的弹性恢复。这对于片剂破裂来说是特别重要的，因为弹性恢复可能造成压块中的裂纹并产生灾难性缺陷，导致压实失效，例如封盖，层压和碎裂（Martin等，2003; Train，1957）。

此外，Drucker-Prager Cap模型的不合适的材料参数识别，在塑性应变几乎在减压后消失的减压阶段，可能导致压实不切实际的仿真。

在本文中，描述了一个修正的相关密度的DPC可塑性模型。使用了非线性弹性定律作为相对密度和应力的函数来描述药物粉末压实过程中的卸载行为。为了确定修正的DPC模型的材料参数，基于使用仪表模具的单轴压实测试，开发了新的实验校准程序。通过使用用户子程序，在ABAQUS中得到具有非线性弹性定律的修正DPC模型。

本文的其余部分组织如下：第2节描述了典型的实验测试，使用仪器模具描述的药物粉末的压实过程，并测量出所得片剂的强度;第3节提出了一种具有非线性弹性定律修正的密度相关Drucker-Prager Cap可塑性模型来表示压实行为; 第4节介绍了基于第2节描述的实验测试的校准方法;第5节介绍了MCC Avicel PH101粉末的校准材料参数的结果，模型的实验验证和使用数值模拟对片剂失效作一些定性分析。最后，第6节总结了结论。

  1. 表征药物粉末的压实行为

为了表征粉末的压实行为，已经使用了三轴设备和单轴模具压实设备（Pavier and Doremus，1999; Rottmann等，2001）。三轴设备允许通过在压实体中引入剪切和压缩应力来测试不同的加载路径，并且可以表征粉末的更完整的机械性能，但是它更复杂，昂贵且难以使用。相比之下，单轴模具压实设备更便宜，更容易使用。此外，它更好地模拟了压片的工业过程。因此，单轴模具压实设备（也称为制药行业的压实模拟器）已被广泛用于研究药物粉末的压实行为（Doelker和Massuelle，2004）。为了测量径向模具壁压力并研究压实过程中模具壁处的粉末摩擦，仪表模具通常配备压实模拟器，用于压片研究和开发（Doelker和Massuelle，2004）。在压实过程中测量轴向上/下冲压力和位移以及径向模壁压力（见图1）。图2显示了由装备有8mm且以0.1mm /s的压实速度运动仪表模具的压实模拟器测量的MCC Avicel PH101的典型准静态压实行为（Phoenix Calibration＆Services Ltd，Bobbington，UK）。轴向应力 sigma;zU由上部冲压力除以压实件的横截面面积计算; 根据粉末高度变化（△H）除以其在模具中的初始填充高度（H0）计算轴向应变εz。装载和卸载曲线都表现出非线性特性。此外，不同压实密度（或高度）的卸载曲线不平行，即卸载性质是密度相关的。与泊松比有关的卸载过程中的轴向至径向应力传递（图2b）也显示出非线性行为。注意，图2所示的密度值是根据粉末重量除以模内粉末体积计算的压实密度。在压实过程中，模具壁处的粉末摩擦导致不均匀的轴向应力，并在压实体内产生密度梯度。摩擦效应可以通过压实时的壁摩擦系数来量化。基于扬森沃克理论（Nedderman，1992），壁摩擦系数计算如下：

（1）

其中D是模具内径，H是模具中的压实高度，sigma;r（z）是从粉末压实体顶表面到位置z处的径向压力，sigma;Uz和sigma;Lz是分别由上下冲头提供的轴向压应力。

图2 MCC Avicel PH101在不同压实密度下的典型准静态压实行为：（a）典型的轴向应力应变关系; （b）从轴向应力到径向壁压力的典型应力传递。

为了获得粉末的固有特性，应尽可能减小模壁摩擦的影响。两种润滑方式可以使用：外部润滑方式和内部润滑方式。 在内部润滑方法中，将硬脂酸镁（例如1％w / w）与粉末混合，而在外部润滑方法中，使用硬脂酸镁的悬浮液润滑模壁。图3示出了在壁压传感器所在的位置处施加的上冲力的模壁摩擦系数变化。 已发现两种润滑方法都可以在MCC Avicel PH101的压实过程中将模具壁摩擦系数降低到一个小的值（例如0.12）。通常认为0.1的模壁摩擦系数对粉末压实行为的影响较小（Cunningham等，2004）。在通过压实模拟器制成的片剂从模具中排出之后，可以测量其强度。通常，通过相对简单的实验程序，测量药片的径向拉伸强度和轴向压缩/拉伸强度。使用直径压缩试验（也称为巴西盘试验）测量片剂的径向拉伸强度，如图4a所示。 片剂沿着它们的中心线被压碎。

从最大压碎力，使用以下等式确定片剂的径向拉伸强度：

（2）

其中Fmax是破碎力，D是片剂直径，t是片剂厚度。 为了使用方程式 （2），片剂的破坏模式应为脆性断裂，即片剂应沿中心线分为两半（见图4a中的虚线#39;ab#39;）。在屈服点处的轴向压缩力。

3.修正的Drucker Prager Cap模型

自从Drucker等人首次引入DPC可塑性模型以来 （1957），该模型多年来得到了修改和扩展（Chen和Mizuno，1990; Sandler，2002）。

图5显示了典型的Drucker-Prager Cap模型（ABAQUS，2006）。该模型被认为是各向同性的，其屈服面包括三个段：剪切破坏面，提供主要剪切流，“盖”，提供非弹性硬化机制来表示塑性压实，以及这些段之间的过渡区域，被引入以提供光滑的表面，以便于数值实现。由于药物粉末的材料参数是相关密度的（Cunningham et al。，2004; Jonse et al，Hauml;ggblad，2005），采用修正的相关密度的Drucker-Prager Cap模型来描述药物粉末在这项工作中的机械性能。此外，提出了非线性弹性定律来描述卸载行为。弹性参数，体积弹性模量K和剪切模量G表示为相对密度和应力水平的函数，而不是常数。图6示出了密度依赖DPC模型的示意图，其中q是压实体的相对密度。

由于轴对称，如图6a所示，在主应力空间中仅绘制完整3D屈服面的四分之一; 对称轴为r1 = r2 = r3，其中r1，r2和r3为主应力。

3.1 公式和材料参数

Drucker-Prager剪切破坏面被写为：

（4）

其中beta;为物质摩擦角，d是其凝聚力，p=trace(sigma;)是静水压应力，q =是Mises等效应力，其中S是应力偏差，定义为：

S=sigma; pI (5)

其中sigma;是应力张量，I是单位矩阵。

对于单轴圆柱压模试验，静水压力应力和米塞斯等效应力表示为：

(6)

(7)

其中sigma;z和sigma;r分别是轴向和径向应力。

该帽具有两个主要目的：它限制静水压缩中的屈服面，从而提供非弹性硬化机制来表示塑性压实，并且当材料产生剪切时，有助于控制体积膨胀，通过提供作为非弹性体积的函数软化材料屈服在Drucker-Prager剪切破坏和过渡屈服面。

帽表面作为体积塑性应变的函数变硬或软化：体积塑性压实（当在盖上屈服时）导致硬化，而体积塑性膨胀（当在剪切破坏面上屈服时）导致软化。其盖屈服表面写为

(8)

其中R是控制盖的形状的材料参数（在0.0001和1000.0之间），a是用于在剪切破坏表面和帽之间限定平滑过渡表面的少数（通常为0.01-0.05），pa是 表示体积塑性应变驱动的硬化/软化的演化参数。

硬化/软化定律是用户定义的分段线性函数，涉及静压压缩屈服应力pb和相应的体积非弹性（塑性和/或蠕变）应变。 这里只考虑体积塑性应变，我们有：

（9）

体积塑性应变可以表示为（Chtourou等，2002）：

（10）

其中q是当前的相对密度，q0是模具填充时的初始相对密度。 进化参数pa给出为：

（11）

过渡面定义为：

（12）

为了确定塑性流动规则，塑料势由帽子上的相关组件（即等效于盖帽产量表面Fc的势函数Gc）和失效和过渡区域上的非关联组件定义。 帽区域中的相关流动势定义为：

（13）

破坏和过渡区域中的非关联流组件定义为：

（14）

两个椭圆形部分Gc和Gs形成连续平滑的电势表面。

考虑到相关的流量规则，我们可以将帽区域中的非弹性应变率写为：

（15）

其中是表示塑性变形的大小的正标量，而表示塑性流动的方向。

为了唯一地定义每个屈服面，需要六个参数：b，d，pa，R，pb和a，其中b，d，R和pa是相对密度的函数。 摩擦角b和内聚力d需要定义Drucker-Prager剪切破坏面; 需要帽偏心参数R和演化pa来限定盖表面，并且需要pb作为体积塑性应变的函数来定义帽硬化/软化定律; a需要定义过渡面。

3.2.非线性弹性定律

实际药物粉末的实验测量结果表明，卸载过程中的非线性行为。如图2所示，在卸载曲线末端存在非线性段，对于相对松散的压实体，其变得更加明显。

一些研究人员（Aydin等，1996; Wu et al。，2005）认为卸载曲线的非线性段是卸载过程中膨胀的结果; 即在轴向应力减小到零之前，卸载路径与Drucker-Prager破坏面Fs相交。

使用这个假设来

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