在三维聚焦微流控设备中芳香族纳米粒子的可控形成外文翻译资料

 2022-07-29 17:08:26

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在三维聚焦微流控设备中芳香族纳米粒子的可控形成

摘要：我们研究了芳香有机纳米粒子在三维（3D）动力流聚焦微流控设备的形成。我们证明基于溶剂/非溶剂交换技术的微流体，能够实现不同尺寸的芳香族纳米粒子的可控形成。三维聚焦是通过流体动力在水平和垂直方向聚焦样品流和鞘流，并且溶剂/非溶剂交换之间发生于包含样品流的溶剂和包含横向鞘流的非溶剂之间。三维聚焦效应是使用荧光共聚焦显微镜和溶剂的动力学可视（DMF）利用COMSOL Multiphysics模拟聚焦流耗尽过程。通过分析自组装芳香纳米粒子在微流体装置的结果，我们发现DMF消耗速度对自组装的芳香纳米粒子的粒径和粒径分布有很大的影响，并迅速耗尽，DMF是实现小尺寸分布较窄的芳香纳米粒子的关键。这项工作表明，我们的三维流体动力聚焦微流控装置能精准地控制对流扩散过程，并且额连续不断的改变流体流动条件对纳米材料的研究有一定的推动作用。

  1. 引言

芳香的相互作用，包括范德瓦尔斯，疏水和静电的力量在化学和生物系统中是普遍存在的，并且在稳定DNA、RNA和蛋白质结构中发挥重要作用。他们也在淀粉样纤维的自组装发挥了重要作用。芳香环的相互作用是化学和生物识别的关键环节。虽然芳香相互作用理论上还不成熟，但是芳香族氨基酸残基利用介导分子自组装形成有序的新型纳米结构材料，取得了显著成效。它假定了在芳香基团间P层的堆积叠加作用做出了很大的贡献，此外对于有序纳米结构的形成顺序和方向也有贡献。

最近，我们设计了一个三脚架分子（FTAEA）通过耦合9-芴甲氧羰基（Fmoc）与三三腿组（2-氨基乙基）胺（TAEA）通过自组装制备了纳米粒子（NPS)。这个想法的灵感来自网格蛋白分子可以组装成一个被细胞内膜小泡包围的多面体网格，并且充分利用了P - P相互作用介导的分子自组装的概念。这种由小分子自组装形成的芳香纳米粒子为了目标药物的输送可以多样化的改变自身。

对于纳米粒子的药物输送系统，循环纳米粒的快速清除是一个关键问题。纳米粒子的尺寸已被证明是一个影响着生物分布和循环系统清除的关键因素。 这是由于这样的事实，粒径不仅决定了它们的运输和粘附在血管中的这是由于这样的事实，粒径不仅决定了它们的运输和在血管中的粘附，但也影响着细胞反应。 从这个角度来看，可控形成稳定的纳米粒子与可调尺寸的纳米粒子对于药物输送载体的应用是至关重要的。基于经典成核生长理论，在溶液中的纳米粒子的形成是基于两个过程，成核和增长。两个过程的动力学受溶液的饱和状态影响，饱和状态是由单体浓度和溶剂/非溶剂在溶液中的比率测定（二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂和水是我们系统中的非溶剂液体）。当溶液是饱和的时候，即单体的浓度低于临界浓度或在溶剂/非溶剂比的单体的溶解度，芳香NP核可以形成，但它由于高成核势垒迅速消散。在这样的情况下，增加单体浓度或降低溶剂/非溶剂比将形成溶液的过饱和状态，导致芳香纳米粒子成核和生长。通过交换或更换溶剂分子与非溶剂分子可以很容易地降低溶剂/非溶剂的比例。因此，我们预计，控制溶剂/非溶剂比是控制形成芳香纳米粒子的一种简单方法。通常，有机纳米粒子通过散装沉淀法自组装，其原理为滴加溶剂原液成滴加一个成较大体积的非溶剂和混合涡旋解。虽然是简单的沉淀法，这种方法是无法控制微观溶剂/非溶剂比的，由于无秩序和湍流交错的的不可控制的性质，导致不可控的粒径和粒径分布。当前粒子形成方法的另一个问题来自涡旋的慢体混合和快速自组装芳香纳米粒子之间的冲突。这种冲突可能会成为我们探讨粒子形成的动态过程的阻碍，从而限制了我们理解自组装机制的根本。

微流体聚焦（HFF），其中中央流是流体动力地通过在层流条件下的交叉接头两侧流集中在一个狭窄的喷射头（图1A），为纳米材料的形成提供一个可供选择的平台。流体聚焦降低流宽度（WF）到几微米甚至亚微米级，因此降低了扩散路径（WF），在那里溶剂分子流出和非溶剂分子流入。因此，当核开始形成和生长，溶剂从其初始溶剂/非溶剂比到临界比的萃取时间，可以通过扩散萃取大大缩短。此外，扩散路径可以可以被施加的压力或流率所控制，从而可以改变溶剂消耗的速度，以提供不同的有机纳米粒子的成核和生长的稳定的反应环境。这项技术已经成功地应用于控制脂质体囊泡形成和嵌段共聚物，聚合物纳米粒子的自组装、脂质体凝胶杂化纳米粒子的自组装，和红荧烯纳米晶的形成。然而，大多数用二维（2D）聚焦系统，其中的主流试剂只集中在水平面上，可能会遇到如分子粘在通道壁上和非均匀溶剂/非溶剂垂直交换的问题。为了解决这些问题，一个在水平和垂直方向的三维流体动力聚焦装置（3DHFF）已在微流体系统中实现，该装置使用两层或单层连续的入口。在3DHFF系统，试剂和沉淀剂从通道壁隔离，因此聚集和/或堵塞可以最小化。此外，通过限制在微通道中心（在此流速达到最大值，变化较小）的样品流，3D聚焦的样品流预计将有一个统一的宽度，从而提高了溶剂/非溶剂比的均匀性。
在这项工作中，我们使用了一个简单的由两层PDMS组成的3DHFF微流控器件制成了纳米颗粒。通过控制微流体流动条件得到了可调大小和尺寸分布窄的FTAEA纳米粒子。使用动态光散射测量（DLS）在不同流量条件下收集的颗粒的分布。基于经典的成核和生长的理论，我们研究了自组装FTAEA纳米粒子的粒径的大小与在聚焦流中溶剂（DMF）消耗动力学的相关性。

图1（a）显示了流体流动聚焦的概念和（b）一种微流控装置阐述3DHFF概念示意图

2、实验部分
2.1试剂和材料

FTAEA溶解在二甲基甲酰胺（DMF）原液中，制备方法如之前所述，并在使用前保存在-20°C下。根据实验要求，原液溶解在DMF–水（75：25，体积比）混合液中，在不同浓度的溶液让FTAEA溶解。聚（二甲基硅氧烷）（PDMS）（硅酮树脂 184硅橡胶）是从道康宁公司购买。 光阻材料SU-8 2025从MicroChem Corp公司购买。FITC-dextran-10K及荧光素均购自Invitrogen。

2.2微流控装置的制作与实现
图1b的示意图显示了制作3DHFF微流控装置由两层通道的概念。微通道网络内，样品流（在DMF水溶液中的FTAEA，红色）首先是由两股DMF–水（绿色）垂直聚焦在一个10毫米宽的中央通道形成一个平行的中心流（见截面）。层流中心流是由两个水流（蓝色）从两侧水平聚焦，导致在20毫米宽的微通道一个独立的样品流（见横截面b）在20毫米宽的微通道。微流体器件的两层PDMS使用标准的软光刻工艺。PDMS复制模型，负性光刻胶（2025胶）旋涂在厚度为40毫米硅晶片，然后是光刻图案和后续制作，产生一个40毫米深的微流道精品模具。PDMS的混合物（单体和固化剂10：1）倒在模具、在真空室中脱气，并85℃烤箱中固化 2 h.形成的的PDMS层的厚度分别为4毫米和0.8毫米,在PDMS从模具中移出，切断个别设备，在厚厚的PDMS上的入口，出口孔用盘头针穿孔。两PDMS副本用氧等离子体处理和对准粘合来密封通道。实验前，该装置是固定在chipholder，试剂被预装在玻璃瓶中，带有聚醚醚酮（PEEK，注射器Upchurch Scientific）毛细管的塑料注射器（BD）连接注射器的微型装置接入孔。试剂注入使用微量注射泵（KD科学）的微型装置和自组装的产物从出口处收集。

2.3共聚焦激光扫描显微镜和荧光显微镜
三维聚焦样本流的截面由Zeiss激光扫描共聚焦显微镜（LSM7 DUO）在水平和垂直方向以0.5毫米分辨率成像。488 nm波长氩离子激光器作为激发源。振梁采用空气浸没物镜(406/0.6 NA)聚焦到芯片来激发 FITC-dextran-10K标记样本流，发射光由同一物体收集并由光电倍增管（PMT）探测器检测。ZEN2009分析软件(Zeiss) 和ImageJ（美国国立卫生研究院）用于分析和提取的横截面图像。带有物镜（206 / 0.45 NA）倒置荧光显微镜（Eclipse Ti，尼康）也用于观察装置中的微流体混合。一个滤波器立方体水银灯（B-2A，尼康）用于荧光激发/发射。高灵敏度的CCD相机（鄂西蓝，Q-IMAGING）被安装在显微镜上捕捉图像。
2.4动态光散射测量
纳米颗粒平均直径和分布测量由Zeta Plus（海文仪器公司）用BIC粒度软件完成。产品溶液（80毫升）放入比色皿（Eppendorf UVette）在25℃已检测角度为90°波长为659 nm测试。每个样品运行5次，每次运行60秒。各数据运行时收集的基线指数大于或等于5。

3、数值模拟部分
在流体动力聚焦装置由两相邻的水流形成的中央鞘流中微流体的流动和DMF消耗动力学使用商业有限元代码进行了模拟，COMSOL MULTIPHYSICS 4.1(Comsol, Inc.)。微流体通道中的流体流动是由不可压缩的稳态纳维-斯托克斯方程计算，DMF与水之间的扩散是由稳态对流扩散方程计算：

其中v是流速，rho;是流体密度，P是压力，mu;流体动力粘度，C是DMF的浓度，D为DMF水互扩散系数。在模拟中，Volpe等人报道，在20℃流体的密度、粘度、扩散系数是DMF浓度的函数，用四分之一阶多项式可以拟合密度数据、粘度数据和扩散系数数据。

为了计算中心流DMF消耗动力学，在微通道板我们在聚焦中心流追踪了20流线。我们遵循从Hertzog和Park等人的建议，定义在每个流线系统DMF消耗时间为ti，当DMF的浓度沿流线已减少到中央流初始浓度的99％时开始计时，在x的位置DMF消耗的平均时间lt;tgt;通过求和平均所有流线的耗尽时间计算：

消耗时间的标准差，代表DMF浓度在X位置的均匀性，定义为：

ui是在i流线流速的x分量，wi是i流线的宽度，C0，是DMF的初始浓度。所有的模拟数据进行分析，是使用在MATLAB上客户建立的程序。

  1. 结果与讨论
    4.1三维聚焦流的截面图像
    因为二维聚焦流是一个平面（在通道的深处）它的速度从通道壁附近的零到平面中的最高，3D聚焦倾向于实现在聚焦流几乎均匀速度，因此，在聚焦流中进行的样品分子几乎有一致的溶剂/非溶剂比。设想样品流的三维聚焦效果，我们标记样本流为FITCdextran-10K，在利用激光扫描共聚焦显微镜在不同流量条件下得到的3DHFF微型样品流的截面图像。样品流和两个垂直聚焦流的流率被设置分别为0.5,1和1mu;L/min-1，而总流量的水流量变化从20，40至60mu;L/min-1，相应的雷诺兹数分别为0.83，1.66，和2.49。激光共聚焦扫描在出口通道下游40 mm处截面的B的位置，如图1b显示，结果在图2a–c所示。他们清楚地揭示了几个重要的事实。首先，所有三个聚焦被从通道壁隔离。其次，聚焦流剖面具有相对均匀的宽度，保证了分子间几乎均匀的分子扩散。第三，根据菲克扩散定律，聚焦流变得更窄，在较高的水流量条件下，水分子扩散到聚焦流的时间更短。在固定总流量和定流量Qwt下我们还采取了横截面图像，同时改变流量为Qbf1,Qbf2,和Qsa，如图S2所示。我们发现，聚焦流的纵横比有所不同，但聚焦流的宽度几乎是相同的，这意味着基于溶剂消耗的扩散过程在这些条件下是相似的。

图2在图1b中在40毫米的下游断面B三维聚焦流在不同的流量条件下的截面图像，在实验流速：Qbf1-Qbf2-Qsa-Qwmu;L/min-1分别为(a) 1–1–0.5–20; (b) 1–1–0.5–40; (c) 1–1–0.5–60.

4.2通过FRR确定集中流宽度

作为一个分子扩散到整个聚焦流的时间主要取决于聚焦流的宽度，调查聚焦流的宽度的控制参数是有必要的。如共焦扫描所示，在3DHFF集中流中非均匀分布的伪影是可以忽略不计的且流主要集中在水平方向上。因此，我们用一个二维理论模型（图1A）来预测矩形通道集中流宽度。我们结合样本流和两个垂直流作为中心流。根据质量守恒，聚焦中心流的宽度可以导出为

W0是出口通道的宽度，gamma;是集中中心流平均流速与出口通道平均流速之比，流量率（FRR）则定义为身边的两流到中央流的流量占总流量的比例因此，Wf是由FRR和速度比（gamma;）得到的。理论分析结果显示当长宽比（ε，高度，宽度）的出口通道大于1.78（在我们的装置中ε= 2）时，速度比gamma;约等于1.5。因此，扩散路径Wf主要是由一个给定的流体网络形成的。为了验证Wf和FRR的关系，实验测定了不同FRR条件下的激光共聚焦扫描的集中流板宽度。 FITC-dextran-10K标记的样品溶液仍为在通道中心的聚焦流，以及当强度下降到最大值的一半在横向方向时确定聚焦流的宽度。如图3所示，实验数据与理论计算吻合方程式（7）。

这表明FRR显然是占主导地位的控制的集中流宽度的参数，因此得出HFF系统中的溶剂损耗动力学。因此，本文提出的所有实验和模拟，

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