可调控释放的多刺激响应微胶囊外文翻译资料

 2022-07-30 20:10:07

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可调控释放的多刺激响应微胶囊

摘要：通过微流体技术制备具有可调控释放特性的新型多刺激响应微胶囊。本文提到的微胶囊用交联的壳聚糖作为pH响应囊膜，嵌入的磁性纳米粒子能够实现“位点特异性靶向”，嵌入的温度响应亚微球作为“微阀”。通过应用外部磁场，制备的智能微胶囊可以实现在特定位点的靶向聚集。由于胶囊膜在酸的诱导下会发生肿胀，微胶囊在特定的酸性位点会显示出比正常PH位点下更高的释放速率。更重要的是，通过调节环境温度来控制亚微球“微阀”的尺寸，可以灵活地调节药物分子从微胶囊释放的速率。这种具有位点特异性靶向和可调控制释放特征的多刺激响应微胶囊为了设计“智能”控释系统提供了新模式，并且预计未来可以实现在药物方面的应用。

第1章 介绍

智能微胶囊，具有可以根据各种环境刺激来控制其包容物释放的特点，近年来已经吸引了来自各个领域的巨大关注。由于它们具有相对较快的反应速率和其他优点，如尺寸小，体积大，总表面积大和具有稳定的胶囊膜，这些环境刺激响应微胶囊被认为是最理想的智能药物递送系统。通过封装在这些微胶囊内，药物或化学品可以仅在需要释放时以所需的速率释放 [1]。近年来，已经有相当多的微胶囊刺激响应性研究，如温度响应性[2-12]，PH响应[13-27]，磁响应[28-37]。然而，在许多情况下，不同的环境变化可能同时发生，因此单一刺激响应微胶囊在实际应用中是不足的。因此，更有利的是微胶囊具有多个刺激响应属性[38-41]。更重要的是，患者的情况通常是复杂和多样的，为了达到最佳效果和减少药物的副作用，有必要调节释放剂量和根据患者个体差异的时间释放速率。然而，还没有报道称具有可调节控制释放的多刺激响应微胶囊的设计和制备。

到目前为止，用作药物递送系统的刺激响应微胶囊主要基于“开 - 关”机制开发，可以分为两类。第一种是通过将刺激响应材料移植到微胶囊的孔中来制备的[1,2,5,11,12,37,38,42]或将刺激响应颗粒掺入微胶囊膜中。微胶囊基质没有环境响应，并且控制的释放性质仅取决于接枝链或嵌入颗粒的突然的解吸/溶胀性质，其可以调节药物分子的跨膜扩散渗透。另一种是通过直接利用刺激响应材料作为微胶囊膜制造的。这些微胶囊的释放机制主要依赖于胶囊膜本身的去溶胀/溶胀性质[7-10,13-15,19,22-24,26,28,35,39-41]或挤压作用胶囊膜的突然收缩[36,44,45]或胶囊膜的分解。通常，由于微胶囊的“开 - 关”状态，药物控释通常处于极端的“开”或“关”状态。其药物释放速率不能根据患者的个体差异进行灵活调整;因此，具有可调控释放速率的智能微胶囊对于药物施用更合理。此外，pH是刺激响应的控制释放系统的重要刺激，因为pH分化存在于人体的许多特异性和病理部位。温度也是可以容易控制的重要因素，并且可以通过磁性靶向容易地实现位点特异性靶向药物递送。因此，具有pH，温度和磁响应协同效应和可调节的控制释放速率的微胶囊的设计和制备在药物递送中具有巨大的潜力。

在这项研究中，我们报告一个新的多刺激响应微胶囊与可调节控释通过嵌入温度响应亚微球作为“微阀”到磁响应微胶囊膜。所提出的微胶囊可以通过施加外部磁场，根据病理部位的pH差异自我调节的药物释放以及依赖于温度调节的可调节的控释来同时实现靶向递送。也就是说，这种新型微胶囊可以根据患者的个体差异实现特异性病理部位的靶向聚集和有效控制释放，这对于实现更合理的药物施用具有重要意义。

图1.所提出的具有可调控释放的多刺激响应微胶囊的制造过程（A-D）和控释机制（E-G）的示意图。 毛细管微流体装置（A）用于产生O / W / O双重乳剂（B），并且通过交联反应（C，D）使用这些乳剂作为模板制备微胶囊。 当pHgt; p K a时，微胶囊处于收缩状态，因此释放速率低（E）; 而当pH lt;p K a（F）时，由于微胶囊的溶胀状态导致高释放速率。 通过增加环境温度，胶囊膜和亚微球之间的间隙尺寸由于亚微球的收缩而变大，因此药物释放速率进一步增加（G）。 pH热响应行为是可逆的

第2章 结果与讨论

2.1 微胶囊制备策略

所提出的微胶囊的制造程序和控释机制在图1中示意性地示出。微胶囊由生物相容性和pH响应的壳聚糖胶囊膜包埋磁性纳米颗粒和温度响应亚微球组成。对于药物递送系统，具有窄尺寸分布的微胶囊是优选的，因为药物装载水平和释放动力学直接受微胶囊的尺寸分布的影响。近年来已经开发用于产生高度单分散乳液的微流体技术[48,49]用于制备具有均匀尺寸的微胶囊。如图1A所示，含有磁响应纳米颗粒和温度响应亚微球的壳聚糖水溶液用作中间流体（MF），而含有交联剂戊二醛（GA）的油相用作内流体（IF）和外部流体（OF）。获得的油包水包油（O / W / O）乳液（图1B）用作用于制备多刺激响应微胶囊的模板（图1C，D）。

通过将磁性纳米颗粒嵌入微胶囊膜中，可以在外部磁场下实现位点特异性靶向。交联的壳聚糖具有典型的阳离子pH响应性质。在环境pH高于壳聚糖的p K a值（约6.2-7.0） [16] ，例如在正常组织（身体生理pH为约7.4）的特定位点，微胶囊膜在由于pH-响应收缩，这导致药物从微胶囊的低释放速率（图1E）。另一方面，当环境pH低于壳聚糖的p K a值时，例如在pH值低至5.45的一些慢性伤口部位，微胶囊膜由于pH响应性肿胀，这导致高释放速率（图1F）。也就是说，制备的智能微胶囊可以根据病理部位的pH差异实现自我调节的药物释放。更重要的是，通过添加温度响应亚微球作为“微阀”，可以通过局部加热/冷却通过调节外部温度来有效地调节药物释放速率。微胶囊膜和亚微球体之间的间隙尺寸可以通过亚微球体的温度依赖性体积变化来灵活地调节，这导致可调节的控制释放性质。当环境温度升高时，由于亚微球体收缩，间隙变得更大，因此药物释放速率更高（图1G）;相反，当温度降低时，由于亚微球的溶胀，间隙变小，然后产生较低的释放速率（图1F）。

2.2 磁性纳米颗粒和温度响应亚微球的表征

通过透射电子显微镜（TEM）观察磁性纳米颗粒的形态。 如图2A所示，制备的磁性纳米颗粒的尺寸为约20nm，并且没有明显的聚集，这表明纳米颗粒良好地分散在水中。 用振动样品磁强计（VSM）测量纳米颗粒的磁性。 如图2B所示，磁性纳米颗粒的饱和磁化强度（M s）为72.32emu g -1，并且几乎检测不到磁滞和矫顽力，这表明所制备的纳米颗粒的超顺磁性是令人满意的。

温度响应亚微球体用红色荧光染料标记，以使它们易于观察。此外，为了使温度响应亚微球在人体温度（37℃）附近具有明显的体积相变，使用丙烯酰胺（AAm）作为亲水共聚单体以调节亚微球的热敏性。图2C显示了在室温下在水中的所得聚（N-异丙基丙烯酰胺 - 共 - 丙烯酰胺）（P（NIPAM-co-AAm））亚微球体在激发的红色荧光通道上的共聚焦激光扫描显微镜在543nm。亚微球体显示红色荧光并显示良好的单分散性，并且在水中良好分散。作为温度的函数的P（NIPAM-共-AAm）亚微球的平衡解吸比（DT / D25℃）显示在图2D中。结果显示这些温度响应亚微球随着增加的温度和平衡解吸比率在体温（37℃）附近显示出显着变化。这种依赖于温度的体积相变为随后的体温附近的可控释放提供了可行性。

2.3 乳剂和微胶囊的形态

通过微流控法测定的O / W / O双重乳液的光学和荧光显微镜图像如图3所示。 作为通过交联反应制造微胶囊的模板的乳液是高度单分散的并且相当稳定（图3A-C#39;）。 因为只有温度响应的亚微球被红色荧光标记，所以在中间水相（图3A）中仅具有壳聚糖或中间水相中的壳聚糖和磁性纳米颗粒的乳液（图3B）没有发现荧光; 而含有壳聚糖，磁性纳米颗粒和亚微球的乳液（图3C）显示出明显的红色荧光。

图4显示了从不同双乳液模板交联的不同微胶囊的CLSM图像和光学显微镜图像。 将微胶囊分散在pH 7.4的缓冲溶液中，37℃，模拟人体生理pH和温度。 在相同条件下，只有含有磁性纳米颗粒和温度敏感性亚微球（CS-MT，图4C）的壳聚糖微胶囊显示红色荧光，而壳聚糖微胶囊（CS，图4A）和磁性纳米颗粒包埋壳聚糖 微胶囊（CS-M，图4B）显示没有荧光。 CS-M-T微囊胶囊膜的红色荧光显示温度响应亚微球成功地嵌入到微胶囊中。 不同微胶囊（图4A-C#39;）的光学显微镜图像看起来几乎相同，这都显示所得微胶囊具有良好的球形度和单分散性。

2.4 制备条件对微胶囊pH敏感性的影响

广泛研究具有pH敏感性的微胶囊，因为在许多生理，生物和/或化学体系存在pH差异。据报道慢性伤口的pH值介于8.65和5.45之间[50]，而癌组织也被报道为细胞外酸性[51,52]。阳离子pH响应微胶囊，由于在酸性条件下质子化而具有酸响应性溶胀性，适用于通过分子扩散渗透的自调节调节在酸性条件下的速率控制释放和持续药物释放。壳聚糖是一种众所周知的阳离​​子多糖，具有优异的生物活性，良好的生物相容性和生物降解性，因此基于壳聚糖的微胶囊在各种应用中越来越受到越来越多的关注。由交联壳聚糖制成的微胶囊显示出典型的阳离子pH响应特性。当环境pH低于p K值时，由于氨基的质子化，微胶囊膨胀，当pH高于其pK值时，氨基的去质子化将导致微胶囊的脱水。微胶囊外径在某些pH下的体积生理pH值7.4的膨胀比（ODpH / ODpH7.4）用于表征这些制备的微胶囊的酸诱导的肿胀变化。

图2. A）制备的磁性纳米颗粒的TEM图像，B）磁性纳米颗粒在室温下的磁化曲线，C）温度响应亚微球在室温下在红色荧光通道上的CLSM图像，D） 亚微球的温度响应特性。

研究了制备条件对微胶囊pH敏感性的影响，不同液体的配方列于表1。如图5所示，所有微胶囊显示出良好的pH敏感性，并且溶胀比随着外部pH值的降低而增加。从图5A可以看出，在相同的IF和MF下，用不同GA浓度制备的壳聚糖微胶囊在OF中显示不同的溶胀范围。与较高GA浓度制备的壳聚糖微胶囊相比，具有较低GA浓度的壳聚糖微胶囊显示较高的溶胀比。在IF中用不同GA浓度制备的微胶囊也观察到类似的结果，如图5B所示.GGA是壳聚糖微胶囊的交联剂。随着GA浓度的降低，微胶囊的交联密度降低，导致微胶囊溶胀比的增加。在交联密度太低的情况下制备的微胶囊容易破裂，因此在随后的研究中，IF和OF的GA浓度选择为1/50（v / v）。

为了制备壳聚糖微胶囊，将羟乙基纤维素（HEC）加入到MF中以增加流体粘度。 用HEC加入制备的壳聚糖微胶囊比不加入HEC制备的壳聚糖微胶囊稳定。 还研究了在添加和不添加HEC的情况下制备的微胶囊的pH响应行为。 在不加HEC的情况下制备的微胶囊显示出比在相同pH条件下加入HEC制备的溶液略大的膨胀比（图5C）。 原因是HEC是具有长聚合物链的大分子化合物。 HEC和壳聚糖分子链之间的纠缠限制了微胶囊的溶胀，因此产生了用HEC添加制备的微胶囊的较低溶胀比。 考虑到磁性纳米颗粒的添加和亚微球也可以增加MF的粘度，并且使颗粒在MF中分散得很好，在后续研究中使用了不加入HEC的壳聚糖溶液。

图3. A-C）红色荧光通道上不同O / W / O双乳液模板的CLSM图像; 和A#39;-C#39;）不同乳剂模板的光学显微镜图像。 （A，A#39;）代表在MF（4＃）中仅用壳聚糖制备的乳液，（B，B#39;）代表在MF（5＃）中用壳聚糖和磁性纳米颗粒制备的乳液，C和C#39;代表用壳聚糖 ，磁性纳米颗粒和温度响应亚微球在MF（6＃）。 刻度棒全部为500mu;m。

通过向MF中加入磁性纳米颗粒，得到具有磁敏感性的壳聚糖微胶囊（CS-M）。通过将磁性纳米颗粒和热敏亚微球加入到MF中，生成的壳聚糖微胶囊具有磁敏感和热敏感性（CS-M-T）。还研究了这些微胶囊的pH敏感性，如图5D所示。磁性纳米颗粒的添加对壳聚糖微胶囊的pH敏感性几乎没有影响，但是添加亚微球对于微胶囊具有轻微的影响微胶囊的pH敏感性。磁性纳米颗粒非常小（约20nm），并且加入到微胶囊中的纳米颗粒的量相对较低（0.15％w / v），因此微胶囊的pH敏感性几乎不受添加磁性纳米颗粒的影响。然而，温度敏感的亚微球相对较大（在室温下约为1mu;m），微胶囊中亚微球的含量相对较高（1％w / v）。因此，CS-M-T微胶囊在相同条件下表现出比CS和CS-M微胶囊略低的pH响应溶胀比。

图4. A-C）红色荧光通道上不同微胶囊的CLSM图像; 和A#39;-C#39;）不同微胶囊的光学显微镜图像。 （A，A#39;）代表CS微胶囊，（B，B#39;）代表CS-M微胶囊，（C，C#39;）代表CS-M-T微胶囊。 将微胶囊分散在pH 7.4的缓冲溶液中，37℃。 刻度棒全部为250mu;m。

2.5 微胶囊的磁性能

特定病理部位的药物释放可有效降低副作用。将超顺磁性纳米颗粒结合到壳聚糖胶囊膜中使得微胶囊能够实现磁性引导靶向递送。 CS-M（图6A，A#39;，A“）和CS-M-T（图6B，B#39;，B”）微胶囊都表现出令人满意的磁性。没有外部磁场，微胶囊随机分散在水中（图6A，B）;在施加外部磁场之后，微胶囊在放置磁体的位置聚集（图6A，B#39;）。 VSM还用于测量CS-M和CS-M-T微胶囊的磁性，其磁化曲线分别显示在图6A和图6B中。它们的滞后和矫顽力几乎不可检测，这表明CS-M和CS-M-T微胶囊也具有超顺磁性。 CS-M和CS-M-T微胶囊的Ms分别为4.47 emu g -1和4.11 emu g -1，远低于纯磁性纳米粒子（72.32 emu g -1）。这归因于微胶囊膜中纳米颗粒的含量低。为了确保纳米颗粒可以稳定地保持在胶囊膜内，纳米颗粒嵌入的微胶囊在反复膨胀/收缩20次之前和之后的磁性能被比较。结果表明，反复溶胀/收缩20次之前和之后CS-M

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