透明质酸水凝胶对牙髓干细胞行为的影响外文翻译资料

 2022-08-04 19:42:26

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透明质酸水凝胶对牙髓干细胞行为的影响

摘要

龋齿和创伤，特别是在儿童时期，是最常见的牙齿问题，导致蛀牙的产生和可能的牙齿脱落。因此，需要高效率和低毒性的新型再生方法。干细胞治疗和支架的应用为牙齿结构的再生提供了良好的机会。透明质酸(HA)水凝胶在再生医学领域引起了广泛的关注。HA及其衍生物独特的化学和结构特性使其在组织工程中的应用成为可能。牙髓治疗的成功率取决于病变的位置和类型、牙龄、盖髓材料的类型等因素。透明质酸水凝胶被认为是人类牙齿细胞治疗中生物相容性和安全的支架支撑

1．介绍

重复二糖beta; -1,4- D -葡萄糖醛酸- beta; -1,3- N -乙酰基- D -葡萄糖胺的交替单位形成透明质酸(HA)或透明质酸的结构。透明质酸被归类为非硫酸化糖胺聚糖，作为细胞外基质(ECM)[1]的主要成分在全身检测。透明质酸作为水合聚阴离子高分子的分子量在玻璃体中是可变的(100- 8000 KDa)。HA独特的生物学和结构特征允许调节几个过程，如伤口修复、形态发生、ECM组织和信号通路[2,3]。基于透明质酸酶[4]的活性，HA的组织半衰期从小时到天不等。这些优势使医管局及其衍生物在过去三十年中成为吸引人的医疗产品[5]。此外，细胞治疗领域的最新进展已经认识到透明质酸水凝胶是组织工程中重要的生物材料[6,7]。当HA发生化学变化时，以n -乙酰、葡萄糖醛酸羧酸和羟基为功能末端[8]的HA的结构和生物学特性不同。这导致了HA衍生物的形成，这些衍生物被归类为活的或单片[9]。活体衍生物在不同细胞和组织中存在生物分子时能够形成新生的共价键，而整体HA在其末端被修饰，不再能产生化学附着。活体和三维体外临床前和临床研究受益于活的HA衍生物[10]。新型生物材料的制造应该克服一些限制。设计必须简单，经济，多功能和可制造。近年来，开发用于临床的生活用HA衍生物引起了人们的广泛关注。一种活的HA衍生物，糖胶酶生物系统，显示了[11]的这些优势。细胞疗法最近被引入，作为一种有效的替代传统治疗选择，其疗效差和/或无效。细胞疗法已被应用于多种人类疾病的治疗，如心血管疾病、肌肉骨骼缺损、骨和脑疾病等[12-15]。自我更新和多向分化能力是干细胞的显著特征。多能干细胞(胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(iPSCs))和多能干细胞(如间充质干细胞(MSCs)、胎儿干细胞和成体干细胞)是已知的干细胞类型[16-18]。骨髓间充质干细胞可以从血液、脂肪组织、骨髓和牙髓中分离出来。龋齿的形成是牙科的常见病，如果不及时治疗，可能会导致早期牙齿脱落。用惰性物质替换受损或感染的牙髓的根管治疗(RCT)这种治疗的目的是解决牙痛并调节感染情况[20-23]。然而，当由于根管系统再次感染而导致初始治疗失败时，可能会再次进行RCT[24-26]。因此，应用一种有效的替代牙髓组织可能需要再生牙髓和工程方法的帮助，以恢复缺失组织的功能。人牙髓干细胞(hDPSCs)与生物活性支架结合被认为是牙髓组织的理想替代品[27,28]。这些细胞有能力分化为血管和无血管矿化组织，这是必要的交换充足的营养[22]。尽管干细胞治疗作为临床方法取得了突破性的进展，但在牙髓组织再生中使用支架需要在几何和空间环境方面进行几个优化，以便正确地设置在根管[28]中。这也应该同时与有效的附着和期刊预证明期刊预证明传播的干细胞[29]。在过去的十年里，我们看到了越来越多具有生物药用潜力的活的HA衍生物的发展。本报告的一般焦点将是透明质酸水凝胶作为hDPSCs治疗中生物相容性和安全的支架。

2. 牙本质-牙髓再生的挑战

龋齿是一种常见的健康问题，在全世界36%的成年人的恒牙中发现龋齿，而9%的儿童也受到[30]的影响。龋齿被认为是世界上最常见的慢性儿童疾病。表面腐化和简单的创伤性骨折采用填充治疗;而深度严重的龋齿可能会严重感染，发炎，并传播感染到周围的组织，如果继续治疗[31]。根据目前的治疗方法，如果牙髓仍有功能，则行生命牙髓治疗，但如果牙髓发生不可逆的炎症，RCT是首选的治疗方法。通过瘢痕组织诱导牙本质桥的形成，保留了牙髓的功能和活力，是重要牙髓治疗的目标。牙本质-牙髓复合体修复/再生的多种方法见图1。

图1:示意图表示各种各样的方法来修复和或再生dentine-pulp复杂的(a)和干细胞生物工程的whole-tooth (b)。药理调制在Wnt信号通路/beta;连环蛋白显示自然牙本质并置,空化与牙髓组织暴露(修复牙本质,右上框),深空化没有(反动的牙本质、牙髓暴露左上图)只要牙髓下的组织是关键的，它们分别是成牙细胞和牙髓干细胞。目前基于细胞的方法显示，自体DPSCs有能力在自体移植后对切除牙髓并消毒的牙齿进行再刺激。非细胞为基础的方法来模拟丢失的搪瓷结构(左下框)，但自组装肽的矿化潜力需要进一步发展和临床测试。间充质和上皮细胞可从缺牙患者体内获得，并在体外扩增。细胞群被诱导成牙源性的，并与反应细胞的种群对应物重组。上皮细胞-间充质细胞-细胞重组可形成早期牙原基，既可体外培养成整颗牙替代缺失牙，也可直接移植到缺失牙的位置(经允许从[32]移植)。在牙髓非损伤部位，由hDPSCs衍生的成牙细胞样新生细胞替代受损的成牙细胞是组织修复发生的机制[33,34]。然而，在龋病的治疗中实施牙髓覆盖是一项挑战，应局限于少数经过精心挑选的病例。损伤的类型和位置、牙龄、治疗措施和盖髓材料决定了活髓治疗[36]的成功率。此外，在牙髓活力诊断方面缺乏循证指南，难以选择准确的病例[37]。由于这些问题，有45%的牙髓加盖治疗在5年后未能成功，10年后达到80%。因此，基于生物材料的牙本质再生方法会遇到一些限制。在这种情况下，合成盖层材料诱导严重的炎症反应被认为是一个重要的障碍。这种炎症破坏了新形成的牙本质样牙本质桥的完整性，从而增加了微生物再次污染的发生率，从而导致牙髓继发炎症。此外，暴露的牙髓组织轴壁的血供被封锁可能导致坏死。当牙髓内牙本质桥形成并伴有不可逆炎症时，完全的再治疗是必要的[39,40]。假设目前用于封盖的生物材料缺乏对祖细胞高效归巢和分化所需的特定空间和时间控制，从而恢复被操纵组织的功能。在分子医学的观点，确切的机制再生后使用的杂志预封盖材料是缺失的。此外，临床上使用的盖顶生物材料主要局限于控制炎症和感染条件，以改善修复性组织形成[41]。目前的牙科研究集中于建立比传统方法更可靠、有效和安全的策略，以解决这些局限性[42]。再生牙科提供了一种吸引人的治疗方法，它对抗传统技术，并协助材料科学、遗传学、蛋白质组学和干细胞治疗的先进进展的实施。为了使再生牙科成为[43]的护理重点，使用材料科学是非常重要的。然而，作为组织再生支架的生物材料需要具有生物相容性、多孔性、导电性和可生物降解性，以促进祖细胞的生长和分化，并具有适当的结构和力学规范。关于上述特性，已经开发了几种材料，其中最重要的要求是通过空间或时间控制组织再生[34]来home和分化所承诺的细胞的能力。各种蛋白质、多糖、ECM成分、生物陶瓷、聚合物和不同的复合材料已为此目的进行了测试。支架的作用不仅是一种被动载体，而且还会从生物学上影响再生过程，因为每种材料都有大量的化学和生物特性，可以被修改。关于牙本质/牙髓复合体的再生，神经支配、细胞-细胞/细胞-基质相互作用、受控生物降解、感染控制、再矿化和吸收生长介质的能力等几个方面都应考虑到[44]。使用DPSCs的一个关键挑战是其体外生长能力受限和衰老的发生。其原因可能是体外培养环境不够理想。应用合适的细胞外基质可以克服这一限制。在DPSCs的培养中，一个被提议的基质是脱细胞基质，如牙周韧带干细胞(PDLSCs)。这些基质提高了DPSCs的粘附性和加速性能。此外，与对照组相比，DPSCs的生长速度更快。PDLSC增加了DPSC的牙源性分化，这已在矿化、碱性磷酸酶活性和牙源性基因[45]表达谱实验中得到证实。

3. 新型材料在纸浆再生中的应用

最近的一项研究首次比较了天然和合成水凝胶支架在髓组织工程中的作用，在体外和体内的[46]。将胶原和纤维蛋白来源的天然支架与具有不同细胞粘附基元的合成peg基水凝胶进行比较。特别是天然支架，与合成支架相比，纤维蛋白更大程度地增强了DPSCs的生存能力，并显著增加了髓样组织的形成。因此，纤维蛋白被认为是携带牙髓细胞的最有希望的生物材料，因为它能够与生长因子结合，并具有缓释[47]的特性。这一点在与牙本质源性蛋白结合的纤维蛋白支架中观察到的髓样组织形成得到了证实。然而，纤维蛋白来源的水凝胶支架对生物材料的规格没有足够的控制，也不能通过特定的基序实现功能化。本研究为开发具有仿生特征的新型支架奠定了基础，可在体内刺激细胞外基质和其他信号分子。此外，需要具有增强时间和空间特性的生物功能化支架。因此，生物材料的发展，模拟重建动力学的ECM通过特定的细胞-支架和/或细胞与细胞间的相互作用是当前该领域研究的热点。有不同的策略来克服目前支架在牙本质-牙髓复合体再生方面的限制。将内部(改变支架的物理特性)和外部(以可控的传递方式使用生物活性药物)调节因子结合起来，并结合刺激响应成分就是这样的策略。此外，水凝胶的交联度/密度和刚度等因素也会影响DPSC的性能。在不同的水凝胶中，光聚合注入是一种交联技术。已有研究表明，这种交联的程度对牙源性干细胞的矿化和牙源性分化有显著影响。在Lu等人进行的一项研究中，对peg -纤维蛋白原水凝胶中交联水平的影响进行了评估。由此得出结论，较高的交联度与[48]细胞的成牙基因表达谱增强有关。生长DPSCs的环境的力学性能也可以调节其行为。衬底刚度与这种情况高度相关。有报道称，更硬的底物显著增强了干细胞在羟基磷灰石微粒上的成骨分化。这是通过与较软的底物[49]相比，细胞矿化和碱性磷酸酶活性增加观察到的。在另一项研究中，确定了可调弹性聚二甲基硅氧烷底物对DPSCs的形态、生长和分化的影响。较硬的底物并没有改变细胞形态，而是通过参与Wnt信号通路[50]而增强了细胞的增殖和分化。

透明质酸是结缔组织细胞外基质的组成成分之一，具有作为组织再生支架的潜力。此外，它的生物相容性和低免疫原性使其具有很高的潜力。此外，精氨酸甘油酸(RGD)在透明质酸水凝胶中的多肽促进细胞粘附、细胞扩散和[51]的增殖。然而，机械强度差，体内降解速度快，需要通过交联或化学改性[52]来控制。报告显示，与低硬度[53]支架相比，高硬度3D支架上的牙髓干细胞具有更有序的细胞骨架和更大的扩散面积。Qu等人还发现，高硬度的纳米纤维明胶支架会导致牙髓干细胞分化形成矿化组织，而低硬度的纳米纤维明胶则会促使牙髓干细胞[54]形成软髓样组织。据一些研究人员称，化学交联、孔径和体积的变化、玻璃和陶瓷等硬质材料的加入提高了机械刚度[55]。

考虑到牙齿的结构、形态和大小，可注射支架比预成型支架[56]更令人满意。各种天然来源的生物材料已被提出用于可注射支架(表1)。

表1:牙齿组织工程策略中可注射天然支架组装的优缺点及要求

优势

缺点

要求

透明质酸

具有良好的生物活性、生物相容性、生物降解性，并可作为化学修饰的[57]生长因子的存储库

结构复杂，机械强度低，可能存在免疫反应[58]

聚合物链上的负电荷吸引正离子，导致渗透平衡，引入水，这有利于形成水凝胶[59]。

明胶

生物相容性和生物可降解[60]

在较低的临界溶解温度(LCST)(约37℃)下发生溶胶-凝胶转变。因此，明胶必须进行化学交联，以稳定其结构，当使用作为注射材料在体内[58]。

胶原蛋白转化为明胶的量与提取过程的温度、pH值和时间有关[61]。

胶原质

生物相容性，ECM中生长因子传递的储层[62]

机械强度低[63]

中性PH下的自组装或交联[64]

纤维蛋白原

生物相容性，容易在生理条件下形成，简单注射[65]

机械强度低，生物可降解性不可控[66]

纤维蛋白凝胶很容易在生理环境下形成，并且适合通过简单的靶点注射原位传递[67]。

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