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研究论文
合成均匀的核-壳明胶-海藻酸盐微颗粒作为肠释放的口服递送药物载体
用于肠释放的口服递送药物载体的核-壳明胶-海藻酸盐微颗粒通过微流道技术合成。在固定的连续相流速下，核-壳明胶-海藻酸盐微颗粒的尺寸随着分散相流速增加而增加，并且可以保持单分散性（直径分布的变化系数可以保持小于10％）。所制造的微颗粒可以在胃液中保持完整至少3小时，表明明胶核可以在酸性环境中被海藻酸盐壳良好地保护。然而，微颗粒的海藻酸盐壳将在碱性环境中半小时内膨胀或损坏，这确保了药物在肠液中控制释放。制造的均匀的核-壳明胶-海藻酸盐微颗粒作为pH响应性药物载体是存在可能的。
关键词：藻酸盐/明胶/肠释放/微流道/口服递送药物载体
一、简介：
核壳结构颗粒具有固定的直径和壳厚度，使之在药物释放方面表现出多种优点，从而可以提高药效。例如，可以实现更高的药物负载和更好的药物溶解度，脉冲释药可以按计划顺序释放，进而药物释放可以通过分别在核或壳加载药物来实现，且嵌入式内核可以提供有利的环境来稳定脆弱的治疗剂如蛋白质或DNA。用于制造核-壳微颗粒的各种技术已在许多文献中有报道。多重乳液允许不连续相的初乳液包裹并形成核，通过两步批量乳化容易制得多重乳液。这种技术的局限性在于核和壳材料必须是不混溶的，且其结构和尺寸分布不是很好控制。相转化方法是另一种核壳结构的合成技术，但具有类似的限制。一些研究集中于生成固体核以形成“微胶囊包封微球”，这是通过使用第二聚合物涂覆在起药物效果的微颗粒而形成的。另一个方法是控制形成两个球的材料的相分离，以制得由聚合物核和壳组成的“双壁”微颗粒。
实现在消化道的药物释放上，包封配方起着重要的作用。海藻酸盐由D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸残基通过（1-4）-糖苷键直线连接而形成的，是在消化道药物释放的一种智能材料。当其置于胃液中，胃液的ph值低于D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸的pKa值（分别为3.6和3.7），海藻酸盐因水分流失而变得更稳定和致密。但是，由于D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸对骨干阴性的排斥性，海藻酸盐在胃液中变膨胀。因此，嵌入式材料（即细胞，胶囊或药物）在胃液中可以很好的保护，而在肠液中则释放。
图1. 微流控芯片的分解图和照片。（A）微流道芯片的分解图。（B）微流道芯片的照片：（1）样品入口，（2）油入口，（3）交叉通道，（4）观察区域（5）出口和（6）螺杆孔。 比例尺为1厘米。（C）微流道芯片的设计。
由于海藻酸盐在酸性环境下稳定而在碱性环境中溶胀，明胶胶囊和微球嵌入的海藻酸盐颗粒可以用作智能载体保护药物不受胃酸的影响，而在肠液中则控制药物释放。复合明胶和海藻酸盐材料已经得到生物医学应用领域的关注。在生产制备方面，海藻酸盐在水溶液中的阴离子也潜在的允许聚离子和带正电的明胶聚合物络合。海藻酸盐包裹的明胶胶囊可用于保护药物免受胃液的酸反应，同时允许随后在肠液的释放以吸收。根据文献，由明胶--海藻酸盐混合物制备的海藻酸盐复合材料已经实现，且其在不同pH值条件下的活性已被很好地研究。然而，很少有人关注通过微流道技术来形成均匀的明胶-海藻酸盐核-壳微颗粒。据我们所知，这是关于使用多个分支（组合的交叉接头和Y型结）微流道装置制备明胶--海藻酸盐核--壳颗粒的第一份综合报告。这种装置具有几个优点，如高通量、高分散性及合成方法容易。
在这项研究中，我们提出一种明胶--海藻酸盐微颗粒，这是一种通过微流道技术合成的肠释放口服药物载体。这样制造的微颗粒尺寸均匀、抗酸以及在碱性溶液中可降解。核-壳明胶-海藻酸盐微颗粒的尺寸、分散性和组成都是有特点的。此外，核-壳明胶-海海藻酸盐微颗粒在不同ph值环境下的响应已被评价。
- 材料和方法
2.1材料
海藻酸钠（目录号2158）购自Sigma-Aldrich Co.（美国密苏里州圣路易）。维生素A明胶胶囊（产品型号：A16237-14）购自Alfa Aesar（英国）。向日葵籽油获自Uni-President 企业有限公司（台湾）。去离子水由Milli-QH系统（Millipore，Clifton，NJ，USA）制备。所有其他试剂都是市面流通的和分析级的。
2.2微流道装置
微流道装置的设计和实施是基于我们以前的研究设计的。简单来说，我们采用了CO2激光机（LaserPro Venus，GCC，台湾）构造了基于PMMA衬底的交叉接头通道微流控芯片。图1说明了微流道装置具有多个分支（包括交叉接头和Y接头）。使用一个分支芯片（仅使用Y接头或仅使用交叉接头），通过改变连续相和分散相间的流量比率能够调节粒度。在这项研究中，我们想探讨同时使用两个分支调节粒度的可能性。通过使用微通道的多个分支，剪切力可以分别适应在Y接头和交叉接头中的不同连续的流速。这个设备是由PMMA材料制得，其构成为顶层（有三个试剂进口和20个用于固定的螺钉孔）、中间层（具有交叉接头通道和20个螺钉孔）和底层（有一个出口和20个螺钉孔）。这三层是通过20个M4螺钉（0.5mm间距，4mm直径）层压在一起，并拧紧在1.5-2 Nm，以确保设备的防漏能力。
图2. 用于生产核-壳明胶-海藻酸盐微颗粒的微流道乳化示意图。
2.3海藻酸盐微颗粒的合成
海藻酸盐（质量分数1%）作为分散相从中心入口注入。向日葵籽油用于连续相I（其保持恒定流速为0.5mL / min）和连续相II（其保持恒定流速为0.1mL / min）（图2）。注射泵（KDSModel 220系列，Kd Scientific，USA）用于同时注射样品流（分散相）和鞘流（连续相）通过特氟隆管进入微流道芯片。然后海藻酸盐滴液通过连接到不同微通道的特氟隆管滴入CaCl2溶液中（质量分数20%）。10分钟后，观察藻酸盐微颗粒，通过离心收集，然后用30mL dd-H 2 O洗涤两次以除去残留物。
2.4以海藻酸盐微颗粒包裹的维生素A明胶胶囊的合成
维生素A明胶胶囊与海藻酸钠溶液（质量分数1%）相混合作为分散相，从中心入口注入。向日葵籽油同时用于连续相I（其以0.5mL / min的恒定流速保持）和连续相II（其保持恒定流动速率为0.1mL / min）（图2）。注射泵（KDSModel 220系列，Kd Scientific，USA）用于同时注射样品流（分散相）和鞘流（连续相）通过特氟隆管进入微流道芯片。然后海藻酸盐滴液通过连接到不同微通道的特氟隆管滴入CaCl2溶液中（质量分数20%）。10分钟后，观察藻酸盐微颗粒，通过离心收集，然后用30mL dd-H2O洗涤两次以除去残留物。
2.5合成微颗粒的表征
在光学显微镜（TE2000U，Nikon，USA）下观察，收集起来的有和没有维生素A明胶胶囊的固态海藻酸盐微颗粒各具特点。从显微照片获得微颗粒的直径，表示为平均值plusmn;SD。计数总数超过50个颗粒以保证统计学表示的要求。
2.6以海藻酸盐微颗粒包裹的维生素A明胶胶囊在不同ph值条件下的反应
通过一个可控的系统，在室温条件下分别在胰液（pH 7.7），胃液（pH 1.3）和dd-H2O（pH 7）中观察以海藻酸盐微颗粒包裹的维生素A明胶胶囊的降解三小时。通过成像处理软件记录图像。
图3.（A）海藻酸盐微颗粒和（B）以海藻酸盐微颗粒包裹的维生素A明胶胶囊的光学显微镜图像。分散相的流速为0.1mL / min（Y-接头）和0.5mL / min（交叉接头）。分散相的流速为0.4 mL / h。
- 结果与讨论
3.1形态
图3A和B分别展示了海藻酸盐的光学图像颗粒和以海藻酸盐微颗粒包裹的维生素A明胶胶囊。以0.1mL / min（Y-接头）和0.5mL / min（交叉接合）的分散流速合成颗粒。分散相的流速为0.4 mL / h。合成的海藻酸盐颗粒是透明的，直径为810plusmn;11mu;m的球形（图3A），而合成的维生素A胶囊-海藻酸盐颗粒具有内部的黑色核心和直径为969plusmn;19mu;m的球形（图3B），其稍大于海藻酸盐颗粒。维生素A明胶胶囊是商业产品，因此颗粒的尺寸是不均匀的。图1中的辅助信息说明了颗粒维生素A明胶胶囊的粒径分布（请参阅辅助信息）。我们发现大多数颗粒的尺寸范围为40-100mu;m。平均直径大约是65mu;m。由于明胶颗粒的平均尺寸远小于合成的海藻酸盐颗粒，我们推测明胶颗粒的尺寸确实显着影响合成。虽然个别胶囊的药物释放行为可能由于尺寸不同而不同，但胶囊的总量可通过控制注射器中的明胶 - 藻酸盐比例（在本例中为1mL明胶溶液含有0.5g明胶胶囊）来预先确定。
表1. 颗粒直径，分散相的流速和连续相的流速之间的关系
连续相（mL/min） 分散相（mL/min） 平均直径（mu;m） 标准偏差 （mu;m） 相对标准偏差（%）
相II（交叉接头） 相I（Y接头）
0.5 0.1 0.4 810 11 1.39
0.3 803 11 1.36
0.2 800 14 1.72
0.1 784 12 1.48
0.05 781 19 2.37
0.02 772 19 2.44
0.5 0.1 0.4 810 11 1.39
0.2 803 18 2.19
0.3 799 17 2.17
0.4 797 16 2.07
0.5 795 17 2.17
0.6 753 15 1.95
0.4 0.1 0.4 852 11 2.43
0.5 810 11 1.39
0.6 771 15 1.96
0.7 750 15 1.94
0.8 720 12 1.62
0.9 714 15 2.13
表2. 核-壳维生素明胶胶囊-海藻酸盐微颗粒的海藻酸盐壳直径和分散相的流速之间的关系
连续相流速（mL / min） 分散相流速（mL / min） 平均直径（mu;m） 标准偏差 （mu;m） 相对标准偏差（%）
相II（交叉接头） 相I（Y接头）
0.5 0.1 0.2 946 16 1.67
0.4 969 19 1.9
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