使用多个硝基苄基的光笼增加对Zn2 亲和力动态变化范围外文翻译资料

 2022-08-04 15:55:47

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中文名称 使用多个硝基苄基的光笼增加对Zn2 亲和力动态变化范围

美国马萨诸塞州伍斯特理工学院化学与生物化学系，伍斯特理工学院100研究所路，美国马萨诸塞州01609-2280

美国康涅狄格大学化学系，55 North Eagleville Road U-3060，康涅狄格06269

■摘要

制备了两代具有光致金属离子亲和力降低的DiCast光笼，并进行了表征。普通Zn2 膨胀 N,N-二吡啶苯胺(DPA)螯合物包括附加的苯胺配体提供N,N -二苯基-N,N -双(吡啶-2-甲基)乙烷-1,2-二胺，一种四齿配体，它被两个光敏基团功能化以支持Dicast1。硝基苯甲酚的解封作用降低了两个金属结合的苯胺配体上的电子密度，从而降低了Zn2 的含量亲和力190倍。具有单一硝基苯甲酚基团的类似单投光笼，在相同的光化学转化后，其亲和力仅减少14倍。基于N,N -(吡啶-2,6-二酰基双(亚甲基))二苯胺支架的第二系列DiCast光笼子，它允许引入两个额外的Zn2 -结合配体成预先组织的螯合剂，扩展多光可溶基团策略。DiCast-2包含两个吡啶配体，DiCast-3加入两个羧基。在第二代光笼中加入桥接吡啶可以得到更稳定的Zn2 配合物，和两个可光性基团的光解增加Zn2 亲和力变化为480倍。Zn2 、Cu2 和Cd2 用紫外-可见光谱法研究了所有DiCast光笼和相应的光产物的结合性能。通过对DiCast-2和DiCast-3模型配体的X射线分析进一步了解光笼Zn2 的结合基序。

■介绍

光笼分子是一种研究分子结构的手段。 光诱导释放生物活性物种需要控制时间和释放位置。这种光化学工具允许对生物活性物种的定量操作，比其他方法更精确。而光笼配合物促进了对Ca2 的深入研究信号通路,其他金属离子，比如Zn2 ，Fe2 ，Cu2 在复杂的细胞过程中具有同样的重要性，但类似工具的开发直到最近才开始。

游离锌或螯合锌存在于哺乳动物前脑，储存在谷氨酸能神经元的突触囊泡中。 神经元活动释放囊状锌到突触间隙，调节许多突触目标的活动。虽然突触锌的功能还没有完全阐明，但Zn2 能与GABA (gamma;-氨基丁酸)和NMDA (n -甲基- d -天冬氨酸)受体结合，并调节许多突触后通道的活性。Zn2 可能在健康个体中发挥神经信号媒介的作用，但它也可能参与许多神经疾病。体内平衡破坏可以产生严重的后果，导致细胞内[Zn2 ]失衡。过量的Zn2 会积聚在细胞内，导致细胞损伤和死亡。我们专注于设计新的Zn2 光笼分子以探索潜在的信号功能和疾病病理学。

设计灵感来自于为Ca2 制作的Nitr化学光笼，我们开发了ZinCast-1，一个Zn2 将N,N-二吡啶苯胺(DPA)配体与光敏邻硝基苯基团结合的光笼。[Zn(ZinCast-1)]中金属离子的释放依赖于苯胺氮原子minus;锌的衰减光引发亚硝基苯并-苯酮光产物的结合强度[Zn(ZinUnc-1)]2 (方案1)。苯胺孤对电子在新形成的羰基上的共振离域降低了Zn2 亲和性和转移结合平衡向溶剂化的金属离子。光解引起的金属亲和力的变化可以用delta; k定量表示，它是光产物离解常数的比值(ZinUnc Kd)的解离常数Delta;Kd = (ZinUnc Kd) / (ZinCast Kd)。

Scheme 1. Uncaging process in ZinCast-

附加互补的锌铸光笼只在Zn2 方面有区别受体设计，在ZinCast-1的苯胺氮和吡啶部分之间的亚甲基连接物延伸到一个乙烯上(ZinCast-2)或两个间隔(ZinCast-3)。而这三种含锌的光笼均表现出还原的Zn2 光解后的亲和作用，最显著的变化发生在锌铸-3中，它含有最低的Zn2 亲和力。相比之下，ZinCast-1形成了亲和力最高的预光解Zn2 络合物，但delta; k降低。在铸型照相架上观察到类似的趋势

利用冠醚配体。 这些结果表明，螯合物在Zn2 的亲和力增加配合物降低金属离子释放效率。含有较弱结合螯合剂的配合物，Zn2 的变化明显较大在光解过程中有亲和力，但是低亲和力阻碍了在生物中蛋白质维持Zn2 的使用 体内平衡在最低基础水平。要解决这些实际问题，需要设计一种对Zn2 具有高亲和力的光笼子释放后，它会急剧减少。

为了最大化Zn2 在同时保留预光解金属离子缓冲能力的情况下，我们设想引入第二个邻硝基苯光存储基团。在有机合成中利用两种可光性基团已有先例 以及在小分子光笼子里。在第一个Ca2 光笼利用两个可光性基团Nitr-8，亲和力的Ca2 -解封后选择性螯合剂减少1600倍;然而，一篇综述报道Nitr-8缺乏广泛的表征数据。在结构上相关的光笼Nitr-T，也包含两个硝基苯基，Ca2 亲和力比光解前的Ca2 降低3000倍。 Nitr-8和Nitr-T光笼的光解产物包含两个金属结合的苯胺氮原子，与相应的光笼配合物相比电子密度降低。

图1所示。(A) Ca2 的结构利用两个硝基苄基的硝化-8和硝化- t的光笼。(B)单核结构、diccast -1、diccast -2和diccast -3的结构。MonoCast和DiCast-1允许直接比较使用一个和两个硝基苯基团的效果。DiCast-2和DiCast-3是二代DiCast光笼，对Zn2 有较高的亲和力。

对其他具有不同配位化学要求的金属离子进行了探索。通过结合Ca2 中使用的多可光基团策略photocages与Zn2 -结合性质ZinCast-1，新的光捕获螯合剂设想增加Zn2 稳定性和增加delta; kd 再释放。DiCast光笼命名法后缀表示通过“Cast off”释放，加上前缀“Di-”表示存在两个硝基苄基。量化delta; k d的大小 MonoCast-1和DiCast-1这两个光捕捉基团模拟了ZinCast-1的3-氮供体DPA配体和4-氮供体螯合剂EBAP(乙烯-双-alpha;，alpha; -(2-氨基甲基)吡啶)的元素。一种模块化合成策略提供了能被1或2个硝基苄基功能化的衍生物。由于与ZinCast-1相比，单胞体-1和DiCast-1的受体只含有额外的苯胺配体，因此Zn2 的绝对含量仅略有增加亲和是预期的，但光笼可以直接比较delta; kd 的趋势。为了增加光笼金属离子的亲和力，设计了第二代DiCast光笼，并添加了螯合配体(图1)。用桥接吡啶取代DiCast-1螯合剂中的乙烯连接体，导致配体密度增加，并降低配体的灵活性，从而进一步增加结合强度。DiCast-2保留苯胺和吡啶配体;然而，羧酸盐在DiCast-3中被用于提高水溶性。

■ 实验部分

用氩气喷注溶剂，在Seca溶剂净化系统中干燥。N, N -Diphenylethane-1 2-diamine (13)24minus;26 2, 6-bis -(溴乙基)吡啶(16)27 如前所述准备。采用1000 W光源(lambda; = 300 ~ 800 nm)进行体光解。所有的层析和薄层色谱都是在硅胶或活性碱氧化铝上进行的。 用Bruker 400mhz光谱仪记录C NMR谱，并参考CDCl3。在Nicolet 205 FT-IR仪器上记录红外光谱，并将样品作为KBr小球进行分析。高分辨率质谱是在康涅狄格大学生物技术-生物服务中心的Waters Micromass Q-Tof-2质谱仪上获得的，或在圣母大学质谱和蛋白质组学设施中的Bruker micrOTOF II正离子模式下运行。仪器以10 pmol/mu;L的Glu-fibrinopeptide b10pmol /mu;L和50:50的CH溶液进行校准3CN/H2O加0.1%乙酸。

n -苯基- n -(对甲苯)乙烷-1,2-二胺(9)三(二苄基丙酮)二钯2(dba)3(40 mg, 1 mol %)、2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-联萘(BINAP, 82 mg, 3 mol %)、NaOtBu (1.27 g, 1.32 mmol)和脱气甲苯(15 mL)在Schlenk管中合并。分别加入n -苯乙二胺(7,636 mu;L, 4.86 mmol)和对溴甲苯(8,544 mu;L, 4.42 mmol)，在80℃搅拌反应混合物。反应24 h后，冷却反应混合物，用H2O稀释 (30 mL)，用乙酸乙酯(3 times; 30 mL)提取，在MgSO上干燥溶剂被除去了。硅胶(1:4乙酸乙酯/正己烷)的闪速色谱得到9为黄色固体(0.481 g, 48.1%)。Mp: 44minus;45 °C. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): delta; 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.37 (s, 4 H), 2.24 (s, 3 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): delta; 148.31, 145.99, 130.04, 129.54, 127.33, 117.99, 113.46, 113.24, 43.93, 43.61, 20.59. IR (KBr pellet, cmminus;1 ): 3418, 3408, 1601, 1525, 1459, 1341, 1294, 1263, 1209, 1178, 1135, 1090. HRMS ( ESI): calcd for MH , 227.1548; found, 227.1552.

N-Phenyl-N,N′-bis(pyridin-2-ylmethyl)-N′-(p-tolyl)ethane-1,2-dia-mine (10)。为9 (0.464 g, 2.05 mmol)的CH3CN (30 mL)加入2-(溴乙基)氢溴吡啶(1.55 g，6.15 mmol)，磷酸氢钾(K2HPO4) (2.14 g, 12.3 mmol)和KI (0.34 g, 2.05 mmol)。反应混合物回流过夜后，除去溶剂，加水(30 mL)，将pH调整到约9。粗品用3 times; 50 mL乙酸乙酯提取，在MgSO上干燥。在碱性氧化铝(2:3乙酸乙酯/正己烷)上用闪速色谱法得到黄色固体(0.653 g, 75.4%)。Mp: 90minus;91 °C. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): delta; 8.55 (s, 2 H), 7.52 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.17minus;7.11 (m, 6 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.68 (m, 3 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 3.73 (s, 4 H), 2.20 (s, 3 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): delta; 159.47, 159.26, 149.85, 149.79, 147.96, 145.82, 136.90, 130.19, 129.65, 126.40, 122.18, 122.15, 121.15, 121.04, 117.07, 112.39, 57.54, 57.28, 49.08, 48.98, 20.38. IR (KBr pellet, cmminus;

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