概述：群体感应抑制因子外文翻译资料

 2022-11-11 14:42:00

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概述：群体感应抑制因子

摘要

治疗细菌感染时抗生素的滥用使得细菌菌株出现了多种药物抗性。一些细菌会在群体感应介导的生物膜内迅速繁殖，而大部分的传染性疾病都是由这些细菌造成的。破坏生物膜的工作识别出了由原核生物和真核生物产生的生物活性分子，这些分子主要通过抑制群体感应系统来起作用，这种现象也被称为群体感应淬灭。另外，一些人工合成的化合物也被发现在群体感应淬灭中起作用。本篇综述主要关注的是天然的和人造的群体感应抑制因子在治疗细菌感染方面的潜力。那些通常认为是安全的原核生物被认为是产生群体感应抑制因子最通用的。在真核生物中，某些豆类和传统药用植物很有可能被用作群体感应抑制因子。这些发现可能导致有效治疗需要的药物剂量特别是抗生素比目前所需低得多。

1.引言

20世纪初，抗生素的发现使人类从大量危及生命的疾病中解脱出来。近一个世纪后，抗生素的滥用导致多种药物抗性的细菌菌株出现。每年有1600万人由于多药物抗性菌株引起的传染病死亡，基于这样一个事实，找到对抗这些多药物抗性菌株的替代方法是有必要的。要强调的是，至少65%的传染病与通过形成生物膜迅速繁殖的细菌菌落有关。基于群体感应的细菌行为造成重大经济影响的其他领域包括食品腐败、水产养殖、水净化、船舶工业等。已经反复观察到这些有专门结构的细菌对抗生素的抗性比它们的浮游对应物高约1000倍。生物膜内的细菌行为由群体感应（QS）的现象调节，其中细菌以依赖细胞密度的方式释放化学信号并表达致病基因。破坏生物膜鉴定出了由原核生物和真核生物产生的能够淬灭群体感应系统的分子，成为群体感应淬灭。另外，人工合成的化合物也被发现在调节群体感应中是有效的。这些群体感应抑制剂（QSI）可以竞争性抑制群体感应信号系统，这提供了开发针对这些目标的新药物以对抗病原体的机会。这篇综述主要关注靶向群体感应不同组成部分的群体感应抑制因子及其在医学领域的应用前景。总体目标是鉴定一种系统，这种系统具有在控制细菌感染而不胁迫细菌细胞从而最小化抗体发展的作用的开发的潜力。这些发现有可能提高科学界的热情，他们渴望寻找有效的治疗方法，使用比目前所需低得多的药物，特别是抗生素。

  1. 群体感应

细菌在低细胞密度下表现为单细胞生物体。然而，它们可通过感测其群体密度已达到阈值水平而将其行为转变为“多细胞”类型。在这个阶段，他们通过小信号分子沟通，使他们能够表达不同表型的基因，特别是那些负责其致病行为的基因。机会性病原体如铜绿假单胞菌更倾向于“休眠”并推迟其毒性表型，直到它们的群体大小已经增大到足以压倒宿主的防御机制。这种被称为细菌群体感应的现象通过一系列广泛的信号分子操作，例如：（1）寡肽（5-10个氨基酸的环状硫代内酯），（2）N-酰基高丝氨酸内酯（AHL），（3）硼酸呋喃 ，（自诱导物-2，AI-2），（4）羟基 - 棕榈酸甲酯和（5）甲基十二烷酸。两种研究的最多的群体感应信号是：（i）由超过70种革兰氏阴性菌产生的扩散传过细胞膜并结合细胞内的调节蛋白的酰基高丝氨酸内酯和（ii）革兰氏阳性菌中通过膜结合受体组氨酸激酶起作用的基于肽的群体感应系统。

2.1 基于酰基高丝氨酸内酯的群体感应

在依赖酰基高丝氨酸内酯的细菌群体感应系统中，单个合成酶调节子复合物负责特定基因的表达。在这种情况下，信号分子通过合成酶基因（例如luxI）以低浓度组成型合成，并分布在细胞中和周围。细胞密度高时，它绑定到其受体和激活转录调节器（LuxR）。AI-LuxR与DNA（基因的启动子区域）结合并触发由群体感应系统调节的基因的表达。与在大多数致病菌中发现的单一自诱导剂信号合酶基因/转录调节基因（I / R）系统相反，在假单胞菌属，中华根瘤菌属和弧菌属中发现多个（I / R）系统。铜绿假单胞菌产生两种AHL分子 - 3OC12-HSL和C4-HSL，它们结合到它们各自的转录调节物LSR和RhlR。TheLasR / A1复合物激活RhlR和RhlI，用于表达其毒力基因。另一个称为假单胞菌喹诺酮的信号连接两个群体感应系统。LuxR的第三个同源物群体感应cR用于表达lasI的转录。LasR，RhlR和群体感应cR这三种受体具有独立和重叠的调节因子，使得LasR调节Rh1R而LasI调节群体感应cR。此外，据报道中华根瘤菌具有三种群体感应系统，分别命名为Sin，Tra和Mel。其中，Sin系统产生具有长于14个碳原子的酰基链的AHL- C14HSL至C18HSL，其参与其宿主苜蓿上的有效氮固定结节。哈氏弧菌的群体感应通过三种不同的途径运作，这三种途径分别通过标记为HAI-1，CAI-1和AI-2的AI进行调节。在这种情况下，具有OHC4HSL化学结构的HAI-1能够使物种特异性AHL途径CAI-1-（S）-3-羟基十一烷-4-酮有助于细菌间代际通信，其中AI-2，a 呋喃糖基硼酸二酯是特异于种间通讯。最初在哈维氏病中报告的AI-2调节的群体感应系统随后被发现广泛存在于革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中。

2.2 基于肽的群体感应

革兰氏阳性细菌通过分泌到环境中的寡肽调节群体感应诱导的基因表达。这些小的（lt;10个氨基酸的）细胞外肽（Autoinducer peptide，AIP）通过双组分信号系统进行操作。在革兰氏阳性菌中，枯草芽孢杆菌至少有4组进行沟通。这4组在ComX（细胞外信息素）和ComP（组氨酸激酶）的传感器结构域位置上存在差异。类似地，金黄色葡萄球菌Agr系统还负责将其分离到4个不同的组中。整个系统的独特之处在于它们各自独立。

2.3 其他群体感应系统

在自己不合成信号分子但对其他细菌产生的信号做出响应的细菌中观察到了群体感应系统的天然变异：（1）LuxR的同系物，具有SdiA的大肠杆菌，和（2）在囊性纤维化患者体内感知并响应由铜绿假单胞菌产生的群体感应信号的伯克霍尔德菌属。一般来说，群体感应被认为为细菌提供进化优势，包括改善了获得环境nich的机会，增强与其竞争对手的对抗能力。一种真核真菌病原体白念珠菌的群体感应行为导致法呢醇的生产，这是将酵母细胞转化为菌丝体形式所必需的。这种转变对于其致病行为很重要。

  1. 群体感应引起的担忧

全球卫生部门管理人员的一大担忧是由传染性细菌形成的基于群体感应的生物膜。囊性纤维化患者的健康由于伯克霍尔德杆菌和假单胞菌属物种的持续生长而恶化。渔业部门则害怕鱼类致病菌 - 嗜水气单胞菌，沙门氏菌，鳗弧菌，哈维氏弧菌和鲁氏耶尔森菌，它们通过群体感应系统表达其致病性。其他已经发现生物膜影响过程效率的领域有农业、水产养殖、饮用水加工（生物污染）和污水处理厂。在饮用水生产过程及咸水和海水的废水回收和脱盐过程中广泛使用的反渗透膜上形成的生物膜导致直接的经济损失。在这种情况下，生物膜通过军团菌与主要属于gamma;-变形杆菌 - 埃希氏菌，假单胞菌和根瘤菌的其他细菌的相互作用形成。另一个令人担忧的问题是建筑物和考古价值遗迹的迅速恶化，其中生物膜被发现对粘杆藻和其他生物起保护作用。

  1. 群体感应抑制因子

群体感应的过程可以被不同的机制所破坏：（i）减少AHL同功能受体蛋白或AHL合酶的活性，（ii）抑制群体感应信号分子的产生，（iii）AHL的降解，和（iv）通过使用合成化合物作为信号分子的类似物模仿信号分子。在上述这些机制中，被认知和应用最多的是群体感应信号分子（AHL）的酶降解。而抗体和诱饵受体抑制群体感应信号已经被建议作为抗感染治疗的新方法。

4.1 报告菌株检测群感信号和筛选群体感应抑制子

规避与群体感应相关的致病性问题的最重要先决条件之一是对群体感应的检测。人们很早就认识到了对生物传感器的需求，主要是因为不同生物体产生的群体感应信号的变化越来越大。为了建立因果关系，AHL和AI-2传感器在一段时间内由表1中列出的不同研究人员开发。这些生物监测系统允许敏感，定量和实时检测诸如AHL之类的群体感应信号。在迄今为止已知的大多数生物医药菌株中，群体感应调控的启动子和lux操纵子或lacZ相融合。虽然这些传感器菌株具有功能调节蛋白，但他们缺乏AHL合酶。启动子活性由外源群体感应信号诱导。在这里，受体被存在着的AHLs激活，它与其同源的LuxI启动子结合并启动某些基因的表达。相关基因的表达与信号分子的浓度成比例。简而言之，它模仿具有某些易于识别的表型的天然群体感应系统（表1）。虽然每个报告菌株只检测到一组群体感应信号，但它们的互补性允许检测广泛的AHL，甚至AHL类似物或模拟物。色拉杆菌对具有4-6个碳酰基侧链的群体感应信号化合物具有高灵敏度，含有pSB410的大肠杆菌对6-8个碳侧链是有效的，并且pSB1075对于检测10-14碳侧链长度的AHL是敏感的。 C. violaceum CV026生物传感器无法检测到AHL的3-羟基衍生物无法证明有助于阐明荧光假单胞菌可能存在的潜在病例。长效AHL抑制剂筛选的另一种同样有效的生物传感器是根癌土壤杆菌NT1（traR，tra :: lacZ749）。在pTiC58的tra1基因中含有lacZ融合物，其被诱导产生beta;-半乳糖苷酶。5-溴-4-氯-3-吲哚基beta;-D-吡喃半乳糖苷（X-gal）的降解导致蓝色的出现。该报告菌株的最好的部分是其能够以非常低的浓度响应广泛的AHL。鉴定可能靶向长链AHL的群体感应I所需的第三类报告菌株- C16-C20由S. meliloti Rm41 sinI :: lacZ（pJNSinR）表示。报告菌检测长链AHL的最新补充是C. violaceum VIR24，其来自C. violaceum型菌株ATCC12472。已经证明了包括高通量遗传工具在内的体外方法可以有效地从天然来源筛选无毒的群体感应I并阐明其作用。

4.2 选择群体感应抑制子的标准

为了选择有效的群体感应抑制子，以下几个标准已经被提出：（a）具有有效降低群体感应调节基因表达能力的小分子，（b）对于对细菌或宿主没有不利影响的给定群体感应调节剂是高度特异性的，（c）化学稳定， 耐受各种宿主代谢系统的降解，和（d）最好比天然AHL长。群体感应抑制子具有这样一些特性之后，细菌不可能变得对这种药物具有抗性，这些药物通常在治疗感染，而这些化合物不太可能影响携带宿主的社区中存在的有益细菌群体。最后，预计这些由于其低分子量而不显示抗原性的群体感应抑制子将加快针对感染性疾病的药物发现。

  1. 群体感应抑制因子

5.1 自然

在自然生态系统中，大量的生物共存。 现在已经确定细菌主要在其间进行交流，并与其他竞争。 在这种情况下，竞争通过各种化合物淬灭群体感应系统。

5.2 原核群体感应抑制子

具有生产群体感应淬灭酶能力的生物多样性很大（表二）：（i）放线杆菌 - 红球菌和链霉菌，（ii）强直 - 节杆菌，芽孢杆菌和海绵杆菌，（iii）蓝细菌 - 鱼腥藻，（iv）细菌类 - 黄杆菌属，（v）变形杆菌 - 不动杆菌，根癌农杆菌，交替单胞菌，丛毛单胞菌，盐单胞菌，生丝单胞菌，克雷伯氏肺炎菌，铜绿假单胞菌，劳尔氏菌。一些小分子如非遗传性AHLs，AHL生物合成途径的中间体，细菌产生的双环肽具有作为群体感应淬灭分子的潜力。已经显示四种类型的酶具有降解群体感应信号AHLs的能力：AHL-内酯酶和脱羧酶水解内酯环，而酰基转移酶和脱氨酶切割酰基侧链。

存在于劳尔氏菌sp. XJ12B和铜绿假单胞菌PAO1中的AHL-酰基转移酶被发现存在很大差异，并且在氨基酸水平上只有39％的同一性。从Shewanella基因组中报道了称为aculeacin A酰基转移酶（AAC）的基因的存在， 而且其克隆和表达没有揭示任何AHL降解活性。 与Ralstonia sp.XJ12B（AiiD）和铜绿假单胞菌（Pseudoinosa）（PvdQ）等生物报道的酰基转移酶的氨基酸序列相似（32-36％同一性）。丁香假单胞菌B728a产生两种有效的酰基转移酶，HacA和HacC，能降解QS信号AHL。链霉菌产生的AHL-酰基转移酶具有特异性，因为它会降解AHL具有6个或更多个碳的酰基链。同样地，铜绿假单胞菌产生一种AHL酰基转移酶对3-氧代 - C12-HSL有特异性但不降解C4-HSL。鱼类病原体，通过短型AHL（C4-HSL）活性形成生物膜，可通过酰基转移酶活性降解长酰基AHL（C10-HSL）。已经报道了不同芽胞杆菌属-蜡状芽孢杆菌，枯草芽孢杆菌和苏云金芽孢杆菌中AHL内酯酶的产生。在芽孢杆菌物种中发现的AHL-内酰胺酶（AiiA）在其肽水平上具有90％的同一性。另一方面，由根癌土壤杆菌产生的AHL-内酰胺酶（AttM）显示出广泛的异质性，在节杆菌属和肺炎杆菌生产的那些中仅具有30-50％的氨基酸同一性。巨大芽孢杆菌具有AHL-氧化酶，能降解AHL信号，如C4HSL和OC12-HSL。已经报道了来自巨大芽孢杆菌细胞色素P450单加氧酶的另一种具有广泛底物特异性的酶，通过氧化酰基侧链以灭活AHL。观察到一种新型的群体感应信号猝灭细菌 - 芽孢杆菌（Bacillus macroroctinctum）以减少由胡萝卜素（Pectobacterium carotovorum）引起的马铃薯块茎的软腐烂。

原核生物群体感应淬灭系统最近的发现是生产由一组基因bpiB编码的内酯酶。这些基因负责生物膜抑制。在硝酸菌属菌株Nb-311A，荧光假单胞菌，野油菜黄单胞菌中检测到三个编码BpiB01，BpiB04和BpiB07的同源物。

不同的生物体总是存在AHL酰基转移酶或beta;-乳糖酶。 红景天红细胞可能是文献中报道的唯一具有不同AHL降解酶的生物。比较基因组学已经揭示了同一生物体中的酶，AHL-酰基转移酶和beta;-乳糖酶的基因的存在，例如i）放线芽孢杆菌R1，ii）生丝单胞菌镎ATCC 15444和iii）发光杆菌laumondii TTO1。

苏云金芽孢杆菌有一种独特的现象，不产生群体感应信号AHL，但具有AHL-内酯活性。另一方面，已知根癌土壤杆菌具有编码AHL合酶以产生AHL和降解它的AHL-内酯酶BlaC（AttM）的能力。然而，它不抑制群

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