小RNA生物学：从基础研究到应用外文翻译资料

 2023-01-10 16:14:42

小RNA生物学：从基础研究到应用

在真核生物中，RNA沉默是一种序列特异性的基因调控机制，被誉为当代生物学最激动人心的突破性的发现。1999年， Baulcombe 和 Hamilton的开创性的工作提供了一个关键：他们洞察到RNA沉默在植物中约25个核苷酸的小RNA物种的潜在功能（NT） [ 1 ]。随后，Tusch1和其同事[ 2,3 ]表明，类似大小的小分子RNA在昆虫和哺乳动物细胞中能介导RNA干扰（RNAi）。这些发现揭示了一个先前未被确认的小RNA世界，导致了大家对小RNA生物学的兴趣激增。现在小RNAs是公认的普遍存在，能多功能调节植物、真菌和动物的基因表达 [4,5]。

从他们的起源、生物合成和作用方式的基础上，小分子RNA可分为三大类：小干扰RNA（siRNA），microRNAs（miRNAs）和Piwi相关干扰RNAs（piRNAs）。siRNA是大约21-24 nt，是从一个完美的碱基配对的双链RNA（dsRNA）的前体用RNase III酶加工得到的[ 6 ]。miRNA是从一个不完美的形成分子间的碱基配对用的RNA发夹，一种Dicer酶裂解的产物，大多是21个核苷酸长[ 7 ]。piRNA以一个独立剪切的方式产生（从24-32nt）大小比miRNA和siRNA都长，并高度富集在动物生殖细胞[ 8 ]。在拟南芥、线虫、果蝇和其它模型生物的遗传和生化研究中，已提供了小RNA介导的调控机制的框架。简而言之，从所述的Argonaute家族中，这些小RNA与不同的蛋白质关联，并形成核心RNA沉默处理器，称之为RNA诱导的沉默复合物（RISCs）。小RNA由RISCs指导碱基配对​​，并导致退化或同源mRNA的翻译受抑制，或染色质结构的变化，以搜索靶RNA [9]。植物具特别丰富的多样性的小RNA。迄今为止，几种不同类型的内源小RNA已在植物中被鉴定：反式作用的siRNA（tasiRNAs），天然反义转录物衍生的siRNA（NAAT的siRNA），异色的siRNA（HC-的siRNA），长的siRNA（RNA干扰）和miRNA [10]。这些小RNA几乎参与植物每一个方面的的生命活动，如开发时间[11,12]，染色质重塑[13,14]，基因组保护[15]以及应对生物胁迫和非生物胁迫[16-18]。在植物中，小分子RNA也可以降解特异性同源的靶RNA，其来源于入侵的外源核酸如病毒，而这些病毒衍生出siRNA [19,20]。如果一个重组病毒携带一种植物的基因序列片段，同源的内源基因可以使感染后的病毒降低 [ 21 ]。这一原则激励科学家们开发了一种新的反向遗传学工具，称为病毒诱导的基因沉默（VIGS）。沉默是一种简单、快速、无转化方法的功能，能检测基因的丢失，并已广泛应用于植物功能基因组学，特别是在物种方面，其不适用于传统的遗传操作[22-24]。另一方面，小RNA介导的天然抗病毒反应的植物可以通过一系列的病毒来源，增强宿主防御机制，使RNA沉默表达增强[ 25 ]。这种战略，即众所周知的病原体衍生的电阻，已经非常成功地利用在分子育种的计划病毒性疾病上，甚至存于我们理解的机械的核糖核酸沉默[ 26,27 ]。其中一个突出的例子，转基因夏威夷番木瓜环斑病毒，是由番木瓜病毒外壳蛋白基因表达控制的[ 28 ]，而Fire和Mello、普华等人于1998年取得了突破性的发现，RNA是RNA沉默的触发[ 29 ]。表明[ 30 ]，转基因的表达来自一个能有效诱导RNA沉默，并赋予特定的病毒免疫的病毒双链RNA结构序列。此后，这种方法已被用于所有大类作物的植物病毒感染的抗性遗传工程[31,32]。在一个类似的过程中，称为寄主诱导的基因沉默（阵容），对植物、真菌[等] [ 35,36 ]转基因表达dsRNA，其能触发强大的沉默，使同源基因的入侵，这些存于线虫、寄生植物[36,37]甚至咀嚼昆虫中[38 ]。阵容已经成为创造害虫控制[ 40 ]转基因种质的一种策略。此外，小RNA作为基础的技术，可以用来修改作物的农艺性状，提高抗逆性，增加产量[41,42]。病毒防御措施的研究，导致了病毒的RNA干涉抑制因子的发现。这些基因不仅有助于我们更好地理解RNA沉默途径[ 43-45 ]，也有助于提高转基因植物中外源蛋白的生产[ 46 ]。

在动物中，miRNA的生物合成和功能已被广泛研究。动物的miRNA有更宽松的碱基配对要求，从而调节靶mRNA的有更大数量比他们的对应植物。动物miRNA的另一个不同的方面是，他们的目标往往受到压制的翻译，而不是RISC介导的破坏[47]。据估计，人基因组中产生了超过800成熟miRNA[48]。每个miRNA可调节数百个基因和大部分基因可以通过一个或多个微RNA[7]进行控制。正常的miRNA的活动需要许多细胞过程，从细胞分化凋亡的适当管制，而miRNA表达的失调与多种疾病的条件[49]。因此这些miRNA可能作为新的诊断标志物[50]和治疗目标相关联[51]。这样的一个例子是，一个锁定基于核酸的反义寡核苷酸“Miravirsen”的开发特异性抑制的miR-122[52]，即所需的丙型肝炎病毒复制[53]肝脏特异性miRNA的。从阶段IIa期临床试验的报告显示，Miravirsen提供维持超出治疗[54]的端部，突出基于miRNA的药物的治疗潜力健壮剂量依赖性抗病毒活性。

尽管分集和内源性的功能的si-RNA的人类细胞中没有得到充分的划定，但已经很好地建立了RNAi机制可利用外源的siRNA切断人基因表达[2]。这导致了基于siRNA现在已经在基础和应用研究[55]是被经常使用RNA干扰方法。用合成的siRNA分子大量基因组范围的RNAi放映开始全身确定各种细胞途径[56]牵连的重要基因。一个重要的实际考虑是，通过服用药物的siRNA撞倒的致病基因的异常表达可能提供临床益处。到2011年，近30小RNA为基础的治疗药物经历了临床试验治疗各种疾病，包括癌症，生理代谢紊乱和病毒感染[57,58]的。在不久的将来，小RNA生物学的板凳到床头的翻译可以可以预期。

由于RNA沉默的发现，对小RNA的研究可能是当代生物学中最快速发展的领域之一。在过去的15年，许多已作出努力揭开剧目和小RNA的多样性。这个过程是由小RNA高通量深度测序技术进步的步伐大大加快，从而导致了小房间[59]一个信息爆炸。新注释的基因组序列的可用性还通过比较基因组学分析[60,61]促进小RNA分析。随着不断增加的小RNA的物种，一个主要的挑战性的问题是确定小RNA的目标，并标注其功能。在模式生物的RNA沉默途径的遗传和生化解剖将继续扩大我们赞赏小RNA介导的监管机制。目前的计算算法的改进可能会有助于我们更全面的miRNA targetome [62-64]的理解。RNA测序技术新进展可能使处于miRNA的水平时，有意改变靶基因的表达的实验检查发生变化[63,65]。对于实时监控体内小分子RNA的活动方式及其功能的发展，可能在正常生理和疾病方面提供新的见解[66-68]。小RNA交付方法的突破可能会增加其疗效，并减少其副作用[69]。我们可以预见，对于基本的小分子RNA生物学，其在农业生物技术和生物医学的进展，将会有很大的区别。

参考文献：

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[2] Elbashir S M, Harborth J, Lendeckel W, et al. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mamma lian cells. Nature, 2001, 411: 494–498

[3] Elbashir S M, Lendeckel W, Tuschl T. RNA interference is mediated by 21- and 22-nucleotide RNAs. Gene Dev, 2001, 15: 188–200

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