美国食品药品监督管理局批准：卡博替尼用于治疗晚期肾细胞癌外文翻译资料

 2022-08-06 14:33:17

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美国食品药品监督管理局批准：卡博替尼用于治疗晚期肾细胞癌Harpreet Singh,Michael Brave,Julia A.Beaver,Joyce Cheng,Shenghui Tang,Eias Zahalka,Todd R.Palmby,Rajesh Venugopal,Pengfei Song,Qi Liu,Jingyu Yu,Xiao Hong Chen,Xing Wang,Yaning Wang,Paul G.Kluetz,Selena R.Daniels,Elektra J.Papadopoulos,Rajeshwari Sridhara,Amy E.Mckee,Amna lbrahim,Geoffrey Kim,and Richard Pazdur

摘要：

2016年4月25日，食品药品监督管理局批准卡博替尼（Cabometyx； Exelixis，公司）用于治疗已接受过抗血管生成治疗患者的晚期肾细胞癌（RCC）。该批准基于一项随机非盲多中心研究的数据，在该研究中，曾接受过抗血管生成治疗的RCC病人每天口服一次卡博替尼60 mg（nfrac14;330）或口服一次依维莫司10 mg（nfrac14;328）。由无盲独立放射学审查委员会评估的首批375名随机分组患者的无进展生存期（PFS）作为疗效指标。结果观察到PFS有统计学上的显著改善，卡博替尼和依维莫司组的中位PFS分别为7.4和3.8个月[危险比（HR）为0.58； 95％置信区间（CI），0.45-0.74； P lt;0.0001]。在第二次中期分析中，还显示出意向性治疗人群的总体生存率（OS）统计学上显著提升，卡博替尼和依维莫司组的中位OS分别为21.4和16.5个月（HR，0.66； 95％CI，0.53–0.83； Pfrac14;0.0003）。最常见的不良反应（大于或等于25％）包括腹泻，疲劳，恶心，食欲下降，手掌-足底红斑感觉综合症，高血压，呕吐，体重减轻和便秘。临床癌症研究；23(2); 330–5. 2016 AACR.

美国食品药品监督管理局，白橡树，马里兰州

注意：这是美国政府的工作。没有使用限制。

通讯作者：美国食品药品管理局药品评估与研究中心（CDER）Harpreet Singh，新罕布什尔州大街10903号，WO 22室，银泉，医学博士20993，电话：240-402-3561；传真：301-796-9845； 电子邮件：Harpreet.Singh@fda.hhs.gov

doi：10.1158 / 1078-0432.CCR-16-1073

copy;2016美国癌症研究协会。

介绍：

到2015年，估计美国将会因为肾细胞癌（RCC）有61,560例新病例和14080例死亡[[1]]。在第一线治疗中，晚期RCC最常接受抗血管生成治疗，在初始进展后，中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别可短至5个月和20个月。尽管对于改善晚期RCC的临床结局仍未满足医疗需求，但新的治疗范例正在出现。目前，在二线治疗中，有四种已获批准的晚期RCC治疗方法：依维莫司，阿昔替尼，尼古鲁单抗和来伐替尼联合依维莫司。

依维莫司是一种mTOR抑制剂，与安慰剂相比，中位PFS由1.9个月改善到了4.9个月[[2]]。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿昔替尼与索拉非尼相比，PFS中值分别为6.7个月和4.7个月[[3]]。 尼古鲁单抗是一种免疫疗法，于2015年获得批准，与依维莫司的OS获益中位数相比为25个月比19.6个月[[4]]。来伐替尼是一种多重TKI，于2016年5月获准与依维莫司合用，其PFS改善为14.6个月，而单独使用依维莫司则为5.5个月[[5]]。

卡博替尼于2012年获得批准，采用胶囊制剂(Cometriq; Exelixis, 公司.）用于治疗转移性甲状腺髓样癌（MTC）。在卡博替尼用于RCC的开发期间，该应用获得了突破性疗法的称号，享受快速通道和优先审阅[[6]]。下文提供了卡博替尼市场营销应用的FDA批准摘要。

化学：

卡博替尼的（S）-苹果酸盐在化学上被称作为N-（4-（6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-N-（4-氟苯基）环丙烷-1,1-二甲酰胺（2S ）-羟基丁二酸酯。 市售卡博替尼药物片剂制剂（Cabometyx； Exelixis，公司。）以三种剂量（20、40和60 mg）上市。

非临床药理与毒理学：

卡博替尼是受体酪氨酸激酶（包括MET， VEGFR-1，-2和-3; AXL； RET; ROS1; TYRO3; MER; KIT; TRKB; FLT-3和TIE-2）的抑制剂。这些受体酪氨酸激酶参与正常的细胞功能和病理过程，例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，药物耐药性和肿瘤微环境的维持[[7]]。 考虑RCC中对VEGR抑制剂会获得的耐药性时，同时针对AXL和MET是合理的。在临床前研究中，对AXL和MET的抑制作用表明卡博替尼治疗可以克服耐药性来延长VEGF治疗[[8]]。

在对转移性MTC 卡博替尼的审查中，先前对提交给新药申请(NDA)的非临床药理学和毒理学数据进行了审查，并根据MTC申请的上市后要求(PMR)提交了最新的致癌性数据[[9]]。在rasH2转基因小鼠的26周致癌性研究中，卡波替尼未致癌。

临床药理学：

口服卡博替尼片剂后，卡博替尼血浆峰值浓度（Tmax）的中位数时间为给药后2至3小时。单次服用140毫克后，与胶囊制剂相比，片剂形成的Cmax增加了19％。卡博替尼片剂和胶囊制剂之间的AUC差异小于10％。片剂制剂对卡博替尼药代动力学的食物影响尚不清楚。因此，建议卡博替尼空腹服用，以最大程度地减少食物摄入对血浆暴露产生任何临床影响的风险。卡博替尼的口服分布体积（Vz / F）约为319L。卡博替尼在人血浆中的蛋白质结合率很高（99.7％）。预计的最终半衰期约为99小时，稳定状态下的代谢速度（CL / F）估计为2.2 L /小时。在轻度至中度肝功能不全的患者中，卡波替尼的暴露增加。因此，在这些患者中应减少卡博替尼的剂量。尽管轻度或中度肾功能不全患者不需要调整剂量，但重度肾功能不全患者没有使用卡博替尼的经验。

交叉研究药物动力学分析表明，不同剂量的患者群体(MTC (140 mg胶囊)、RCC (60 mg片剂)和去势性前列腺癌(60 mg片剂))中存在相似的稳态暴露量（Ctrough，ss）。另外，根据人群药代动力学模型估算的表观口腔清除率在MTC中为4.4 L /小时，在RCC中为2.2 L /小时。 这一结果是出乎意料的，因为片剂制剂（Cabometyx）和胶囊制剂（Cometriq）的Cmax和AUC在单次140 mg剂量后是相似的。 因此，要求进行上市后承诺，在综合人群药代动力学模型中，结合来自不同患者人群和健康患者的药代动力学数据，评估患者人群，制剂和剂量对卡博替尼药代动力学的潜在影响。

临床试验：

卡博替尼的批准基于一项随机非盲多中心试验（XL184-30 / METEOR试验），该研究比较了卡博替尼与依维莫司在658例接受了至少一种先前抗血管生成治疗的晚期RCC患者中的疗效[[10]][[11]]。随机接受每日口服60mg卡博替尼或每日口服10mg依维莫司治疗，继续治疗直至疾病出现进展或出现不可接受的毒性反应。研究者可自行决定是否两组中经历疾病进展的患者可以继续治疗。主要效能指标是PFS，由独立放射学审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1在最初的375例患者中随机分组[主要终点目的治疗人群（PITT）]。在临床试验设计阶段已确定，通过使用分层的对数检验，确定375例患者的259例PFS事件的样本量将有90%的能力在两侧5％显着性水平下可检测到危险比（HR）为0.667。 PFS被定义为从随机事件到以下事件中较早的时间：根据RECIST v1.1记录的进行性疾病（PD）或由于任何原因导致的死亡。其他功效终点包括OS，定义为从随机化到死亡的时间，这是根据IRC评估的RECIST v1.1的任何原因和客观反应率（ORR）得出的。已确定通过分层对数秩检验，在双向4％显着性水平下，有650名患者的样本量观察到408例死亡将具有80％的能力检测0.75的HR。 计划在进行PFS分析时以及观察到135个事件时进行中期分析。由于评估PFS终点所必需的事件数量可能在研究完全进行之前就已经发生，并且为了不使结果偏向疾病进展较早的受试者，因此仅从随机抽取的首批375例患者中进行PFS分析。申请人的主要终点PFS和次要终点OS分析通过先前靶向VEGFR的TKI治疗的数量（1对2或更多）和 Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC，New York，NY）进行了预先评估电子病例报告表中收集的接受RCC治疗的RCC患者（0比1比2或3）。为了遵循ITT原则，审核小组基于交互式语音响应（IVRS）进行了其他分析。

通过W25D1，每4周收集一次患者报告的结果（PRO），以进行探索性研究，随后每8周收集一次，直到最后一次肿瘤影像学评估为止，然后在ITT人群中使用双向统计分析，而无需进行多重性调整 。 使用的PRO仪器包括19个项目的癌症治疗功能评估-肾癌症状指数（FKSI-19）和EuroQol五维问卷（EQ-5D-5L）。

人口统计学，疾病特征和先前治疗：

通过组织学或细胞学检查，所有患者均患有晚期RCC，细胞成分清晰。 大部分患者是男性（75％），中位年龄为62岁。69％的患者仅接受过一种抗血管生成治疗。 MSKCC风险组的患者分配包括：有利组中46％的患者（无危险因素），中级组中42％的患者（一个危险因素）和危险组中的13％（两个或三个危险因素）。 54％的患者患有三个或更多具有转移性疾病的器官，包括肺部（63％），淋巴结（62％），肝脏（29％）和骨骼（22％）。约5％的患者接受过 PD-L1或PD-1阻断抗体先前治疗。 一般而言，各治疗组在年龄，性别，种族，种族，登记地区，既往疗法的数量，MSKCC危险因素和先前癌症疗法方面保持平衡。

功效结论：

数据截止时的PFS结果显

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