钯催化羰基导向的Sp3 C-H键胺化反应外文翻译资料

无方向，均相的CH键功能化：挑战与机遇

Undirected, Homogeneous C–H Bond Functionalization: Challenges and Opportunities

John F. Hartwig and Matthew A. Larsen

美国加利福尼亚大学伯克利分校化学系，加利福尼亚州，

美国加州伯克利劳伦斯伯克利实验室化学科学系

关键词 功能化 催化剂类 醇酸 功能组 选择性

摘要

碳氢键的功能化通过在合成路线的规划中实现新的战略“分离”，开创了制备有机分子的新方法。这种功能化还通过修饰许多C–H键中的一个或多个，创造了衍生复杂分子的能力。由于这些原因，研究人员正在开发新型的C–H键官能化反应以及这些方法的新应用。这些CH键的官能化反应可分为两大类：那些在CH键断裂之前直接与现有官能团配位的反应（定向的）和在CH裂解之前未发生配位的反应债券（无向）。与定向反应相比，CH键的无方向性官能化要普遍得多，开发起来更具挑战性。这种观点将集中在无方向的CH键的官能化，以及在CH键断裂之前由于催化剂的非共价缔合而发生的相关反应。将介绍进行C–H键的无方向性官能化的内在挑战以及正在开发的无方向性官能化的方法，以及控制这些反应中选择性的因素。最后，这种观点讨论了无方向C–H功能化研究的未来方向，并着重强调了要使这种方法在学术界和工业界得到广泛使用必须克服的局限性。

介绍

将未活化的C–H键替换为称为C–H键功能化的官能团，有可能改变用于制备有机分子的策略。这样的反应可以将轻烷烃转化为更高价值的官能化化学原料，或它们可以在已经具有一个或多个其他官能团的分子的特定位置引入官能团。在经典有机化学中，某些官能团会使附近的C–H键呈酸性，并成为经典的去质子化和亲电试剂猝灭所得亲核试剂的位点。相反，“ CH键的官能化”是指在CH键上引入官能团的催化反应，而这些官能团缺乏现有官能团的活化作用。到目前为止，大多数C–H键的实用功能化都是在包含现有功能的分子中通常不反应的C–H键上添加新的基团。

定向功能化的背景

在许多情况下，此类功能化通常在修改现有功能后发生在现有功能组附近。这样的修饰通常将常见的官能团转化为可以用作过渡金属配合物的配体的官能团。例如，酮已被转化为亚胺，该亚胺将催化剂结合为路易斯碱。可替代地，羧酸已经被转化为吡啶甲酰胺，其螯合过渡金属中心并作为形式上的阴离子配体结合。羧酸甚至已经转化为具有“ U形”的酰胺，这将导致催化剂在远离现有官能团位置的CH键上反应。在C–H键官能化发生后，将导向基团除去，并将原来的官能团恢复为其原始形式。这种反应通常被称为“定向” CH键官能化。

超过50年以来，人们就知道附近的官能团对金属络合物对CH键断裂的反应性的影响。将配体中的C–H键断裂形成含有金属–碳键的环状产物的化学计量步骤称为“环金属化”。多年前已显示出这种环金属化作用可控制位点选择性，但近来已开发出涉及环金属化过程的直接官能化实用系统。

“定向”官能化通常需要安装和随后除去取代基，该取代基使官能团更能够结合催化剂。但是，许多在药物或农业化学中具有活性的分子是杂环或具有其他功能的分子，它们具有固有的结合催化剂和指导C–H键功能化过程的能力。例如，农药中间体的卤化发生在羧酸的邻位合成序列需要在该位点进行卤化。这种钯催化的定向卤化反应是大规模进行的。此外，正在开发的催化剂会在C–H键上进行反应，该键由比吡啶，亚胺或吡啶甲基酰胺键更弱的官能团控制。

考虑到含有路易斯基本官能团的结构的多样性，定向反应发展的机会是多种多样的，并且这种反应在具有重要功能的分子合成中的应用肯定会广泛。在许多情况下，尚不知道在现有官能团附近包含小卤素或甲基的分子的活性，并且该活性可能优于没有向结构中添加如此小添加物的母体结构的活性。定向C–H键官能化可以在这些位置引入新的官能团，而无需重复完整的合成序列即可形成具有新取代基的分子。这种“后期”功能化使得改性分子能够快速制备并测试其性能。由于这些原因，对C–H键的定向官能化进行了广泛的研究。

无定向功能化的背景

C–H键功能化的更大挑战是在与过渡金属螯合无法达到的位置上安装官能团，或选择性地在完全缺乏官能团的分子部分中安装官能团。碳氢键的这种反应会产生合成能力，从而影响有机化学的许多领域。例如，这种反应可能产生alpha;-omega;官能化的烷基链，用作商品聚合物的单体。或者它们可以将碳氢化合物直接转化为洗涤剂醇或羧酸；或者它们可以在远离复杂天然产物或药用活性化合物中许多官能团的位置引入官能团，以补充通过定向官能化实现的区域选择性。这种反应通常称为C–H键的“无向”官能化。

无方向的C–H键功能化反应比直接的C–H键功能化反应要发达得多，但并非因为缺乏努力。没有螯合辅助的C–H键的功能化更难实现，而且即使观察到无向功能性，没有现有的控制区域选择性的基团的选择性功能化也是一个挑战。然而，已经发现了催化C–H键的非定向官能化的系统，并遵循了一些缩小定向和完全非定向官能化之间差距的策略。这种策略包括在小分子和酶中利用非共价相互作用。本展望的其余部分将描述无方向的C–H键功能化带来的机遇。

挑战CH键的无方向性功能化

与定向官能化相比，CH键的非定向官能化发展起来更具挑战性，因为导向基团与催化剂的相互作用增加了底物与催化剂的反应速率，增加了将底物添加到催化剂中的热力学，并控制了区域选择性。没有这样的导向基团，必须使催化剂裂解并官能化C-H键，而底物与催化剂的结合能以及C-H键加成的初始产物中的螯合都没有任何帮助。在C–H键的定向功能化过程中，由于该反应步骤的分子内作用，底物与金属中心的配位应提高C–H键的裂解速率，并由于螯合效应，使加成产物比在C–H键和配位基团之间没有连接的情况下更稳定。没有这种螯合，C–H键的裂解步骤是分子间的，通常比没有螯合的情况要慢。

在没有指导性基团的情况下，人们可能会期望选择性同样是挑战，而且许多C–H键的官能化会产生产物的混合物。一个人可能期望一个C–H键的反应性与其他C–H键的反应性相似，并且直链烷烃中的大多数第二C–H键以相同的速率反应。然而，众所周知，烷烃中不同类型的C–H键会以不同的速率发生反应。例如，叔碳氢键比仲碳氢键弱，并且已知对许多自由基更具反应性。一级C–H键比二级C–H键强，对自由基的反应性较小。不幸的是，烷烃的末端位置通常是商品化学品最需要官能团的位置。例如，增塑剂和去污剂醇在烷基链的末端含有一个羟基。用于聚合的二醇或二胺在烷基链的任一端包含两个羟基或氨基。幸运的是，功能化程度更高的分子中的烷基C–H键不具有相同的反应性，并且这些分子的有用性质不需要一级C–H键的功能化。确实，已知许多试剂和催化剂与一个C–H键在另一个键上可能具有有用的选择性反应。

同样，可以假定在芳基环不同位置的C–H键具有相同的反应性。然而，经典的亲电芳香取代和芳基或杂芳基环的去质子化已经暗示芳香系统C–H键的功能化可能是区域选择性的。而且，芳基与烷基CH键的强度差异会导致烷基与芳基CH键之间的选择性反应，而这种反应是由一种催化剂或试剂引起的，而pi;系统的存在和芳基的更大酸度C–H键可以使芳基或杂芳基C–H键彼此之间的反应性最高。

重要的是要注意，仔细的研究已经证明“反应-选择性原理”对于以低于受扩散控制的速率发生的反应的事实或理论几乎没有依据。与接近扩散控制的速率发生反应的试剂（例如羟基自由基）是非选择性的，但以受活化自由能控制的速率进行反应的试剂或催化中间体则具有选择性。因此，即使系统具有足够的反应性以裂解强的CH键，也可以实现选择性的，无方向的CH键断裂。

催化无向CH键的官能化的例子

正在开发出多种方法，这些方法可导致烷基链中最强的C–H键的选择性功能化：主要的C–H键。同时，在功能更密集的系统中，发生在未活化的二级和三级C–H键上的反应正在发展。在某些情况下，由于空间或电子效应（或同时发生），选择性反应在特定的C–H键发生，而在其他情况下，则在C–H三键发生选择性反应。

在描述无方向C–H键功能化的具体例子之前，有必要回顾一下不同类别的C–H键对通过过渡金属络合物或有机试剂裂解C–H键的各种机理的相对反应性。形成与过渡金属配合物反应的中间体。通过CH键断裂形成金属-碳键的反应往往是通过协调的途径而不是逐步的自由基途径发生的。在没有形成金属-碳键的情况下发生的反应可以通过协同或逐步的途径发生。例如，许多氧化反应通过烷基的形成以及该自由基与将官能团传递至烷基的金属络合物或试剂的重组而发生。相比之下，某些氮烯和卡宾前体与烷基C–H键的某些催化反应是通过将腈或卡宾单元直接插入C–H键而不形成金属–烷基中间体而发生的。

形成金属-碳键的反应的选择性通常取决于潜在的有机金属中间体中金属-碳键的强度（相对于C-H键的强度）。因此，由于形成金属-碳键而发生的CH键官能化反应发生在烷基CH键上方的芳基上。这也是形成金属-碳键的反应倾向于发生在一级C-H键之上的一级反应中，以及发生在二级C-H键之上的二级反应上的原因。

相比之下，通过抽象氢原子形成烷基自由基而发生的反应往往发生在较弱的C–H键的位置，并且通常是电子中最富电子的较弱的C–H键的位置，因为抽象C–H的物质H键是电子贫乏的。但是，空间因素也影响氢原子抽象的位置，并且已经开发了受阻试剂，这些试剂偏向于相对于叔C-H键抽象C-H键。杂原子的存在也会影响反应部位。除少数例外， C–H键的活化形成有机金属中间体和氢原子的提取在氧和氮的alpha;位都受到支持。

烷基CH键的无向官能化

饱和烃的C-H键的无向官能化的实例包括烷烃的氧化，烷烃烯烃的脱氢，含有一个供体和一个受体基团卡宾的插入，和所述CH键的硼化。这些反应显示在方案3中。在这些反应中，硼化作用是独特的例子，可在没有引导基团的情况下以高选择性催化伯C–H键的催化功能化。烷基C–H键的热脱氢是通过伯C–H键的裂解和随后的beta;-氢消除形成末端烯烃而发生的，但是催化脱氢的同一物种也催化异构化。最近已经报道了从催化剂中物理分离烯烃或光化学条件，以提高烷烃脱氢的选择性。

另外，末端烯烃可以被第二反应拦截。例如，作为串联反应的一部分，烯烃已被烯烃复分解的催化剂所拦截，该串联反应不会“官能化”烷烃，但会从轻质烷烃中生成高级烷烃。该过程称为烷烃复分解，是通过脱氢，烯烃复分解和所得烯烃与脱氢产生的氢的加氢结合而发生的。最近也报道了烷烃脱氢的逐步结合，然后将内部烯烃氢化硅烷化为线性烷基硅烷。

已经对C–H键的直接氧化进行了最广泛的研究，既了解了细胞色素P450酶促氧化的机理，又开发了用于合成应用的催化剂。Shilov报告了一些最早的证据，表明过渡金属可以催化烷基C–H键的氧化。例如，Shilov证明烷烃在Pt（II）催化剂和化学计量的Pt（IV）氧化剂存在下会发生卤化。尽管这是关于C–H键功能化的开创性报道，但低区域选择性和化学计量Pt的使用使该方法不切实际。

然而，最近已经开发出消除对化学计量的Pt的需要的方法。例如，森（Sen）表明，CuCl 2作为助催化剂，氧作为氧化剂导致烷基磺酸盐的催化氧化，对伯C–H键具有中等选择性，这是由于吸电子附近的仲C–H键失活所致。功能。 Sanford最近报道了由于在质子化氮附近使C H键电子失活，铵盐中的C H H键氧化的选择性相似。佩里亚纳（Periana）报告说，SO 2将甲烷氧化为硫酸氢甲酯作为氧化剂，但这些反应不会导致高级烷烃的干净氧化，部分原因是产品在酸性条件下不稳定。

如本展望前面所述，环己烷的氧化反应按商品化学规模进行；这个过程是可能的，因为环状底物不会出现区域选择性的问题，并且氧化会使产物的C–H键失活，从而进一步氧化。然而，还没有催化剂能够氧化具有更高区域选择性和高周转率的更复杂结构的烷基CH键。当前的催化剂可以通过具有显着选择性的复杂分子的氧化产生产物，并且可以产生足够的材料用于基于发现的应用，但是催化剂给出具有中等周转率的产物。苄基或烯丙基位置的反应可以以适合技术应用的方式进行；当然，丙烯酸是通过丙烯中烯丙基CH键的氧化而产生的。

烷基C–H键的未催化氧化是众所周知的，由于这些键之间的电子差异，一个C–H键相对于另一个C–H键的选择性可能发生。这些选择性及其起源已得到审查。简而言之，二恶烯单元的来源优先于仲C–H键插入到叔C–H键中，并且它们优先于伯C–H键插入到C–H键中。在类似的C–H

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