从3-氨基-1-丙醇或3-卤丙胺氢卤化物出发，通过n -三硝基或n -二甲氧基三苄基lazetiine高效合成氮叠丁外文翻译资料

 2023-04-03 17:24:17

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以3-氨基-1-丙醇或3-卤丙胺氢化物为原料

通过JV-三苯甲基或TV-二甲氧基三氮杂环丁烷高效合成氮杂环丁烷

彼得-胡斯蒂、杰拉德·S·布拉德肖*、克日什托夫·E·克拉科夫、王廷敏和N.肯特·达利

杨百翰大学化学系，

普罗沃，犹他州 84602，美国

1993 年 6 月 4 日收到

献给纪念罗兰·k·罗宾斯教授

报告了从市售的3-氨基-l-丙醇或3-卤丙胺氢卤化物开始制备氮杂环丁烷的高效合成路线。首先，制备适当的N-三苯甲基或N-二甲氧基-三苯甲基保护的甲苯磺酰氧基或卤丙胺。然后，这些前体被环化为N-三苯甲基或N-二甲氧基三苯甲基氮杂环丁烷。在高氯酸的作用下除去M保护基，得到氮杂环丁的高氯酸氢盐。后者的化合物在无水条件下用强碱转化为其自由基。在这些合成程序中使用的相对昂贵的4,4-二甲氧基三氯甲烷和较不昂贵的三氯甲烷都以良好的产率回收。氮杂环丁氢高氯酸盐可用于制备M-取代的氮杂环丁，而不需要分离出游离的氮杂环丁。

引言:

氮杂蒽是医药[1-10]、农用化学品[11-13]和聚合物[14]研究中的有价值的化合物。这类有趣的四元N-杂环化合物一直是许多结构研究的主题[15-27]。最近，人们对氮杂环类化合物在高性能炸药中的应用表现出极大的兴趣[24-28]。然而，氮杂环是最难合成的胺类之一，因为它在四元环的形成过程中具有不利的活化焓[29]，而且极易被紧张的杂环所裂解[30]。自从1888年通过用碱处理3-溴丙胺首次以低产率和不纯的形式制备出氮杂环丁烷母体以来，一百多年来，开发有效的氮杂环丁烷合成方法一直是许多合成化学家的难题[31]。

氮杂环丁烷母体及其衍生物可以通过几种方法合成[32,33]，包括2-氮杂环丁烷的还原[34]；3-氨基丙醇的环化，使用Mitsunobu型和相关试剂，如三苯磷-偶氮二甲酸二乙酯[35,36]，三苯磷-碳四溴[35,36]，或三苯磷-溴[2]加合物。3-卤丙胺的环化[36,37]；1-取代的氮杂环丁烷-3-醇的还原[4]；l,3-二卤或二硅氧丙烷与胺的环化[29,38,39]；3-羟基丙烯基磷酸盐的热解[40]；以及从二甲基氧磺酰亚胺向氮杂环丁烷的亚甲基转移[41]。

在一项关于在回流的二氧六环中使用3-溴-N-三甲基丙胺(1)和氢化钠延长带有氨丙基单位的二硫醇或二胺链的研究中，我们注意到在大多数情况下，三氮唑（2），即l的自缩合产物，也会形成[42] 。当这个反应在没有二巯基甲烷或二胺的情况下进行时，2是唯一的产物，产率为80%[42]（方案IIA）。已经证实，笨重的N取代基有利于3-卤代烷基胺与叠氮胺的环闭[43]。考虑到后一个事实以及在温和条件下去除N-三苯甲基保护基的可能性[42,44,45]，我们认为进一步研究这个反应很重要。同样重要的是要注意到，廉价、通用、便捷和高效的氮杂环丁烷的合成方法非常少。在大多数报道的方法中，最后一步得到的氮杂环丁含有相当数量的杂质，如水[39]、苯[40]和其他[37]。本文报道的方法可以得到纯度很高的氮杂环丁。

结果和讨论:

方案一显示了制备N-三苯甲基和N-二甲氧基三苯甲基氮杂环丁烷2和3所需的起始材料的合成。3-卤代-N-三代丙胺1和6以及3-氯-N-二甲氧基三代丙胺（7）的制备方法如方案IA所示。我们对文献中描述的制备1(产量,64%[46])和(产量,58%[47])的程序做了一些改变，获得了76%的1，90%的6和96%的7的产量。据我们所知，6和7还没有报道过。化合物1也是由三丁胺和1,3-二溴丙烷制备的（方案IB），但收率较低（45%）。方案IC显示了3-N-三苯甲基丙烷对甲苯磺酸盐（9）的制备。3-N.三苯甲基-1-丙醇（8）由4和过量的3-氨基-l-丙醇得到，产率为83%。尽管文献[48]中提到了8，但它的制备及其物理和光谱特性都没有被报道。通过使用强碱进行O-甲苯基化，以82%的产率从8获得了化合物9。在向反应混合物中加入对甲苯磺酰氯之前，有必要将8与氢化钠在四氢呋喃中回流很长时间，否则产量会大大下降。醇类8也可用于制备6（收率，87%），但在这种情况下，5%的M-三氮唑也作为副产品形成（见方案ID）。

方案二显示了制备M-三氮唑（2）和N-二甲氧基三氮唑（3）的程序。如前所述，我以80%的产率产生了2[42]。这个反应需要在回流温度下进行48小时。正如预期的那样，从对甲苯氧基类似物9制备2需要较少的回流时间（32小时，83%），而从氯化合物6制备2需要相当多的回流时间（400小时，75%）以获得良好的产率（方案IIA）。方案IIB显示了从市售的3-溴丙胺氢溴酸盐和三氯甲烷(4)制备2的一锅式程序。在这种情况下，2的产率很低(40%)，必须通过柱色谱法才能得到纯品。N-三苯甲基化的氨基丙醇(8)也通过一锅煮的方法转化为2，产率为71%（方案IIC）。有趣的是，当试图用碘化钠和碳酸钠在回流的丙酮中把6的氯化物换成碘化物时，2慢慢形成。经过60小时的回流，只分离出了2，产率为80%（方案IID）。使用沸点比丙酮高的乙腈，我们能够在浓溶液中用碳酸钠将9环化成2（36小时：80%，方案IIE）。在DMF中更高的温度下，甚至6在90小时内环化成2，产率为93%（方案IIF）。在同样的条件下，7（6的二甲氧基类似物）仅用20小时就转化为3，产率为91%（方案IG）。氢化钠不仅处理起来很危险，而且成本很高，它还含有矿物油，通过程序IIA、B和C制备的胺2被矿物油污染，不得不从己烷中重结晶。在大多数情况下，从正己烷中重结晶后，必须从乙醇中再次重结晶以去除其他杂质。程序IID-F是制备2的优越方法，因为从乙醇中重结晶一次总能得到纯净的产品。

方案二（A、B和D）显示了通过去除N-三丁基和N-二甲氧基三丁基基团来制备氮杂环丁烷氢高氯酸盐（11）。方案二C和E显示了甲基三苯醚(12)和二甲氧基三苯醇(13)的转化，这些产品由保护基形成，分别转化为相应的氯化物4(96%)和5(91%)。 因此，4和5，最昂贵的起始材料（见方案一），可以以良好的产率回收。如方案三A所示，首先，以96%的产率制备了N-三氮杂环丁的稳定的高氯酸氢盐（10），然后将10在甲醇中回流60小时，得到11（55%）和12（86%）。方案三B显示了从2中制备ll的一锅式程序，产率大约相同（52%）。在这种情况下，得到了84%的12。化合物ll是在聚合氮杂环丁时原位形成的[49,50]，并作为制备N-全氯氮杂环丁的副产品被提及[51]，但其物理和光谱特性都没有报道。化合物ll是一种稳定的非希奇的盐，含有一个非亲核阴离子。1l的氧化氘溶液在室温下密封的nmr管中保存了6个月，其H nmr光谱没有变化。在程序IIA和B中，1l的中等产量可能是由于在甲醇中长时间回流造成的。Lapidot和同事报告说，肽中的N-甲氧基三苯甲基比其N-三苯甲基的对应物更容易去除[52]。我们使用了N-4,4-二甲氧基三苯甲基，但在这种情况下，没有使用甲醇来去除保护基，因为在甲醇中，最初形成的甲基二甲氧基三苯甲基醚会被还原[53]，因此，不能回收到5.在室温下使用等量的高氯酸在水-四氢呋喃混合物中，3在24小时内转化为11（86%）和13（99%）（方案IID）。以同样的方式处理非甲氧基取代的2，6天后只得到微量的三醇和1。因此，在这些合成中，二甲氧基三醇是一个优越的保护基。

方案IVA显示了从高氯酸氢盐1l中获得游离氮杂环丁烷（14）的程序。将金属钠溶解在乙二醇中形成碱。然后在温度低于60°时加入乙二醇中的盐ll，因为如果ll和14都存在，超过这个温度就会发生聚合反应[49,50]。将两种溶液混合后，逐渐提高反应物混合物的温度，让14(81%)蒸馏。用光谱方法检查粗制14的纯度，它又变成了结晶ll(99%)(方案IVB)和2(98%)(方案IVC)。

方案五显示了几个例子，表明在许多反应中可以用ll代替14。因此，N-三氮杂环丁（2，92%）是由11l制备的（方案VA），还有N-苯甲酰氮杂环丁（15，96%）（方案VB），N-对苯二氮杂环丁（16，92%）（方案VC），以及N-乙酰氮杂环丁（17，91%）（方案VD）。这些反应清楚地表明，氮杂环丁(14)的合成可以在几个步骤中从容易获得的起始材料中完成，并且ll，一个非常稳定的衍生物，可以用于涉及这个重要的小杂环化合物的反应。2,10,和ll的晶体被制备成X射线研究。这些晶体结构提供了重要的信息，从而使氮杂环的特征更加完整。ll的结构包含质子化的氮杂环。不幸的是，该结构中无序的ClO.降低了原子参数的准确性，因此影响了对2、10和ll的测定的准确性。环中的键长和角度的准确性。10和2的结构很重要，因为它们是氮杂环的相同衍生物，只是10是质子化的过氯酸盐，而2含有未质子化的环。图1、图2和图3分别显示了ll、10和2的合成图。三个化合物的位置和热参数列于表1、2和3，重要的键长和角度列于表4、5和6。由于ll和10的高氯酸盐阴离子以及10和2的苯基不是本文的重点，这些基团的键长和角度没有列入表中。

ll和10的质子化环和2的非质子化环的两个主要区别是键长和角度theta;，即四元环中C N C平面和CC C平面之间的二面角。在质子化的化合物II和10中，C-C和C-N键的长度大致相同（见表4和5）。然而，在2的非质子化环中，C-N键明显比C-C键短（见表6）。这种差异在其他一些含有质子化和非质子化氮杂环的化合物的研究中也有观察到[22,24,25]。

两个质子化氮杂环的环几乎是平面的，因为1l和10的theta;角分别为178.2°和170.2°，2的角度为155.5°。然而，还必须有其他因素的参与。有很好的证据表明ll中存在氢键（见表7），但没有证据表明l0中所有的N-O（高氯酸盐）距离超过3.30A时存在氢键。堆积力和其他力量在确定固态下的构象方面可以发挥重要作用。四个成员环附近的苯基或ClO4等原子组的预存在可能是重要的因素。例如，一个位于镜面上的苯基，靠近氮杂环（图2）。

图1. 11的电脑图，显示了氮杂环的构象和原子标签。

图2. 10的电脑图显示了氮杂环的构象和原子标签。为了清楚起见，除了与氮结合的一个氢之外，所有的氢都被排除在外。

图3.2的电脑图显示了氮杂环的构象和原子标签。为了清楚起见，省略了氢。

表1.11的非氢原子的原子坐标（x104）和等效各向异性位移系数（A2x 103）以及氢原子的各向异性位移系数（A2x 103）。

表2.非氢原子的原子坐标(x104)和等效各向异性位移系数(A2x 103)以及各向异性位移系数(A2 x 103)10的氢原子

表3.原子坐标(x104)和等效各向异性位移,非氢原子的系数(A2x 103)和2号氢原子的各向同性位移系数(A2x 103)。

表4.不包括11的ClO4的键长和键角

表5.不包括10的苯基和ClOA-的键长和角度

表6.不包括2的苯基基团的键长和角度

表7.11[a]可能的H-键数据

表8.11、10、2的晶体数据

实验:

熔点是在Thomas-Hoover毛细管熔点仪上测定的，未经校正。红外线（ir）光谱是在Perkin-Elmer FT1600光谱仪上获得的。核磁共振(H nmr)光谱在瓦里安Gemini200光谱仪上获得，在氘代氯仿中使用四甲基硅烷作为内标，除非另有说明。摩尔分子量是通过电子冲击法在Finnegan 8430高分辨质谱仪上测定的。元素分析由MHW实验室（Phoenix, Az）进行。晶体结构测定是在Nicolet R3自动折光仪上进行的。除非另有说明，起始材料均购自Al-drich化学公司。硅胶ALSILG/UV254（Whatman）板用于tlc.Silica Gel 60（230-400目；EM Science）用于柱色谱。显影后的tlc板用紫外光观察，或者用氯化氢气体（在Tr和DMTr基团存在的情况下）检测化合物，用10%（w/v）磷钼酸（Spectrum Chemical Company）在乙醇中喷洒，在180°的烤箱中加热10分钟。4,4-二甲氧基三氯甲烷(5)的制备方法见报道[53]。制备3-卤代-N-三硝基胺1和6以及3-氯-N-4,4-二甲氧基三硝基胺（7）的一般程序（方案IA）。

在500毫升干燥的纯二氯甲烷中，在0°和氩气下，向剧烈搅拌的0.47摩尔3-卤代丙烷氢卤酸（在真空干燥器中用五氧化二磷干燥2天）的混合物中，首先滴加150毫升（108。 9克，1.08摩尔）的三乙胺，然后加入0.42摩尔的三氯甲烷（4），或4,4-二甲氧基三氯甲烷（在7溶于1000毫升二氯甲烷的情况下。加入后，反应混合物在0°搅拌3小时，然后除去冰浴，继续搅拌两天。将二氯甲烷（1000毫升）加入到反应混合物中，并与1000毫升的冰水充分混合两次。有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到粗品l、6和7。

3-溴-N-三酰丙

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