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在PARAGON-HF试验中，沙屈特尔-缬沙坦与缬沙坦治疗心力衰竭和射血分数保留时男女差异分析
运行标题：McMurray＆Jackson等。 PARAGON-HF中的男女；John J.V. McMurray *和Alice M.Jackson *等。
*两位作者均对该手稿做出了同等贡献
完整的作者列表在第17页上
通讯地址：
医学博士约翰·麦克默里
英国心脏基金会心血管研究中心，
格拉斯哥大学，大学广场126号，
格拉斯哥，G12 8TA，英国。
电话： 44 141 330 3479
电子邮件：john.mcmurray@glasgow.ac.uk
摘要
背景：与射血分数降低的心力衰竭不同，目前尚无批准的保留射血分数（HFpEF）（女性的主要表型）治疗心力衰竭的方法。因此，与男性相比，女性的心力衰竭治疗缺陷和难度更大
方法：在预先指定的亚组分析中，我们在PARAGON-HF试验中根据性别分析了结果，该试验比较了沙屈特尔-缬沙坦和缬沙坦治疗HFpEF患者的情况。主要结果是因心力衰竭和心血管原因死亡而进行的首次和再次住院的综合治疗。 我们还报告了次要疗效和安全性结果。
结果：总体上，随机分配了2479名女性（51.7％）和2317名男性（48.3％）。女性比男性年龄更大，肥胖，冠心病更少，估计的肾小球滤过率和NT-proBNP水平更低。 对于主要结局，女性中沙屈特尔-缬沙坦与缬沙坦的比率为0.73（95％CI 0.59-0.90），男性为1.03（0.84-1.25）。P相互作用= 0.017。 沙屈特尔-缬沙坦的益处归因于心力衰竭住院的减少。 男女皆可使用沙屈特尔-缬沙坦以用于改善NYHA分类和肾功能，但女性的KCCQ-CSS改善结果则少于男性。 在男性和女性患者中，沙屈特尔-缬沙坦和缬沙坦的不良反应差异相似
结论：与缬沙坦相比，沙屈特尔-缬沙坦似乎更适合用于男性减少心力衰竭住院的风险。 虽然存在治疗效果与性别有关的几种可能的解释，但本研究并未为这一发现提供明确的机制基础。
临床试验注册: URL: https://clinicaltrials.gov Unique Identifier: NCT01920711
关键词：心力衰竭 ；保留射血分数；沙屈特尔-缬沙坦; 女性; 结果
非标准缩写和首字母缩写
HF –心力衰竭
EF –射血分数
HFrEF –心力衰竭，射血分数降低
HFpEF –保留射血分数的心力衰竭
LVEF –左心室射血分数
NYHA –纽约心脏协会
eGFR –估计的肾小球滤过率
KCCQ-CSS –堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分
NT-proBNP – N端前B型利钠肽
cGMP –环状鸟苷单磷酸
PKG –蛋白激酶G
ACE –血管紧张素转化酶
ARB –血管紧张素受体阻滞剂
MRAs-盐皮质激素受体拮抗剂
临床观点
有什么新发现？
· 女性占HF和EF降低（HFrEF）患者的约四分之一，而HF和EF保留型（HFpEF）患者占一半以上。
· HFrEF有多种有效的药物和器械疗法，但尚未批准用于HFpEF； 因此，与男性相比，女性的心力衰竭“治疗缺陷”更大。
· 在PARAGON-HF中，性别和LVEF似乎改变了沙屈特尔-缬沙坦（相对于缬沙坦）对主要结局（总心衰住院和心血管死亡）的影响，女性的治疗效果优于男性（比率0.73） （0.59-0.90），女性为1.03（0.84-1.25）； P互动= 0.017）。
临床意义是什么？
· 尽管对沙屈特尔-缬沙坦的作用具有明显的性别相关性修饰有几种可能的解释，但本研究并未为这一发现提供明确的机制基础。
· 我们的发现增加了男女之间HFpEF药理作用可能不同的可能性。
· 考虑到这种心力衰竭表型的治疗缺陷，尤其是对于女性，应该进一步研究该假说。
导论
健康的女性平均而言，左心室射血分数（LVEF）高于男性，而后负荷增加和衰老引起的左心室重塑模式在男女之间也有所不同。 在有心力衰竭（HF）的患者中，女性的LVEF显着降低的可能性较小（即le;40％）。虽然女性约占四分之一的HF和EF降低（HFrEF）的患者 ，它们占HF和保留EF（HFpEF）的一半以上。尽管有多种治疗HFrEF的有效药物和装置疗法，但尚无经监管机构批准用于HFrEF的治疗，指南主要集中于高血压和容量超负荷的管理以及合并性合并症（如房颤）的治疗。 此外，美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会的2017年更新指南对选定的HFpEF患者提供了醛固酮受体拮抗剂的IIb级B-R建议。由于这个原因和其他原因，与男性相比，女性的心力衰竭“治疗缺陷”更大。
在PARAGON-HF（ARNI与保留射血分数的心衰患者中ARNI与ARB全球疗效的前瞻性比较）中，比较了沙屈特尔-缬沙坦与缬沙坦的疗效，主要结果是心衰住院的综合结果（第一和第二次）。 在接受分析的4796名参与者中（52％为女性），与缬沙坦组相比，沙屈特尔-缬沙坦组的主要终点指标较少，尽管差异具有统计学意义（894 vs 1009）主要事件；发生率； 0.87； 95％置信区间[CI]：0.75至1.01； P = 0.059）。在PARAGON-HF中，有12个预先指定的亚组分析。其中，只有性别和LVEF似乎改变了沙屈特尔缬沙坦与缬沙坦对主要复合结局的影响，与男性相比，女性的治疗效果更好。考虑到这一发现的潜在重要性，我们详细定义了PARAGON-HF中男女之间的差异，并进一步研究了性别之间的相互作用和治疗效果
方法
公布了PARAGON-HF试验的设计和主要结果。 每个参与机构的伦理委员会均批准了该方案，所有患者均签署了知情同意书。 诺华致力于与合格的外部研究人员共享对患者水平数据的访问，并支持来自合格研究的临床文件。 这些请求将由独立审查小组根据科学价值进行审查和批准。所有提供的数据均被匿名处理，以尊重根据适用法律和法规参加试验的患者的隐私。 试用数据的可用性取决于www.clinicalstudydatarequest.com上描述的标准和过程。
研究患者
该研究的资格包括纽约心脏协会（NYHA）II-IV级症状，筛查时或筛查后6个月内射血分数达到45％或更高，利钠肽水平升高，结构性心脏病和利尿剂治疗的证据 。 根据近期是否因心力衰竭住院和心房颤动或扑动的存在，利尿钠肽水平的阈值有所不同。主要排除标准包括任何先前的LVEF lt;40％的超声心动图测量，近期急性冠状动脉综合征，心脏手术或经皮冠状动脉介入治疗，筛查时急性失代偿性心力衰竭，对研究药物（或相似类别）的耐受性或病史 血管性水肿，收缩压gt; 180 mmHg或lt;110mmHg，估计的肾小球滤过率（eGFR）lt;30 ml / min / 1.73 m2和血清钾gt; 5.2 mmol / l。
试用程序
所有患者最初均以目标剂量的一半（单盲磨合期）接受缬沙坦治疗，然后接受沙屈特尔-缬沙坦以目标剂量的一半（单盲磨合期）接受治疗。 如果耐受，则将患者随机以1：1的方式接受沙屈特尔-缬沙坦或缬沙坦治疗。 目标剂量为沙曲比尔-缬沙坦97mg / 103mg，每日两次或每日两次缬沙坦160mg。 沙屈特尔-缬沙坦中的103 mg缬沙坦相当于160 mg标准缬沙坦制剂。
实验结果
主要结果是因心力衰竭和心血管原因死亡而进行的首次和再次住院的综合治疗。 次要结果是从基线到8个月的堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS12）的变化（分数从0到100以及更高的分数，对应较少的症状和限制），从基线到NYHA等级的变化 8个月后，首次出现肾功能下降的时间（定义为肾小球滤过率估计值降低50％以上，终末期肾脏疾病的发展或因肾衰竭导致死亡的时间）和从 任何原因。 安全性结果包括低血压（定义为收缩压lt;100mmHg），血清肌酐升高，血清钾升高和血管性水肿
统计分析
该试验旨在招募4600名患者，并一直持续到1847年发生主要事件。在2014年至2016年期间，对43个国家/地区的10 359名患者进行了筛查，最终纳入了4796例患者。在本研究中，根据性别对患者进行了分析（在适当的情况下，使用t检验，Wilcoxon秩和检验和卡方检验比较了基线特征）。分析了主要的综合结局，其组成，从基线到8个月的KCCQCSS变化，从基线到8个月的NYHA等级变化以及任何原因导致的死亡以及安全性。还分析了其他扩展的主要综合结局，包括紧急心力衰竭就诊。对于每种性别，使用林等人的半参数比例率方法根据区域分层，检查了沙屈特尔-缬沙坦与缬沙坦相比对主要复合终点，其组成和扩展的主要复合终点的影响。累积复发事件使用Nelson-Aalen累积危害曲线显示数据，使用Kaplan-Meier曲线显示累积第一事件。还使用Cox回归分析了首次复合事件的主要复合终点及其成分，以及首次出现复合事件的肾脏复合终点和死亡。 N端前B型利钠尿肽（NT-proBNP）和尿环鸟苷单磷酸（cGMP）/肌酐从基线到8个月时，KCCQ-CSS，收缩压和脉压发生了变化，使用协方差模型的重复测量分析以及KCCQ-CSS的5点或更大变化的混合效应Logistic响应者分析进行了分析。使用重复测量比例累积赔率模型分析了NYHA班级从基线到8个月的变化。性别和治疗对每个结局之间的相互作用在各自的统计测试和安全性后果的逻辑回归模型中进行了评估。调整了模型以针对男女基线特征的差异（具体来说，年龄，心率，收缩压，体重指数，吸烟状况，NT-proBNP（对数），eGFR，NYHA类，LVEF，HF住院，心肌病）梗塞，糖尿病和房颤）；对分析进行分层（预先指定的主要和次要结果）或针对地理区域进行调整。使用左心室射血分数构建分数多项式，并将其作为模型与治疗的交互项输入模型。使用STATA中的mfpi命令以图形方式显示交互结果。在男性和女性左心室射血分数谱上分别模拟了沙屈特尔-缬沙坦与缬沙坦的作用。所有分析均使用STATA版本16（德克萨斯大学学院：StataCorp LLC）进行。 P值lt;0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者特征
总体而言，随机分配了2479名女性（51.7％）和2317名男性（48.3％）。 女性比男性大，肥胖症多，中位NT-proBNP水平较低，平均eGFR低于男性（表1）。 补充图1显示了男性和女性的LVEF分布。女性的LVEF中位数为60％，男性为55％。 女性的NYHA班级分布较差，KCCQ-CSS较差（以及总体总评分），并且心力衰竭的症状更多。 与现在或过去吸烟的女性相比，未吸烟的女性的可能性要低得多，并且冠心病，糖尿病和慢性阻塞性肺病的患病率较低。 与硝酸盐，他汀类药物，抗血小板疗法，抗凝剂和盐皮质激素受体拮抗剂中的每一种相比，女性患病的可能性明显低于男性。 在男女之间，治疗组之间的基线特征是平衡的（补充表1和2）。
临床结果：女性与男性（对照组）
对照组（缬沙坦）中事件发生率的比较表明，无论是作为总事件（包括首次事件）进行分析，心衰住院或因心血管原因死亡的比率均与男性和女性相似。 和再次住院（图1）或首次发病时间（图S2）。 与男性相比，单独分析该复合材料的成分时，发现女性的心衰住院率更高，心血管死亡（以及任何原因的死亡）更低（表2，图1和S2）。 在基线期和8个月之间，据报告在NYHA等级方面有所改善的男女比例相似，但是，在此期间描述具有重要临床意义的KCCQ-CSS升高的女性比例高于男性（表2）。 ）。
沙屈特尔-缬沙坦的作用：女性与男性
与缬沙坦相比，使用沙屈特尔-缬沙坦治疗的主要结局发生率比率，女性为0.73（95％CI 0.59-0.90），男性为1.03（0.84 1.25）。 P相互作用= 0.017（表2和图1）。 对男女基线差异的调整并没有改变这一结果（表2）。 分析复发事件的另一种方法（负二项式方法）在质量上与LWYY方法相似（图S3）。 心衰住院或心血管死亡的综合分析（作为首次事件发生的时间）与总事件分析的结果相似（表2和图S2）。
进一步检查沙屈特尔-缬沙坦相对于缬沙坦的明显益处，表明该作用主要与心力衰竭住院有关，心血管疾病（或任何原因）导致的死亡没有明显减少（表2，图1和图2）。 S2）。 对心力衰竭的首次和再次住院的影响是巨大的，妇女的相对危险度降低了33（95％CI 15-47）％； P相互作用= 0.005，对女性和男性的影响。
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