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外源性含二十二碳六烯酸磷脂的研究进展:来源、位置异构、生物活性和优势
摘要
近年来，含二十二碳六烯酸的磷脂（DHA-PLs）因其独特的健康益处而备受关注。与其他形式的二十二碳六烯酸（DHA）相比，DHA-PLs具有更好的生物效应（如抗癌、脂质代谢调节、视觉发育、大脑和神经系统生化反应）、更复杂的新陈代谢机制和对消费者更强的吸引力。DHA-PLs的生产受到一些挑战的阻碍，这些挑战与天然来源中DHA-PLs的含量有限、副产物利用不完全、用于DHA-PLs生产的微生物少、成本高以及DHA-PLs的人工制备过程复杂有关。本文综述了DHA-PLs的来源、生物活性和商业应用，重点讨论了DHA-PLs相对于DHA的优势、DHA在磷脂中的异构性和大脑健康。DHA-PLs的优良生物学特性主要与DHA和PLs有关。不同DHA-PLs的代谢命运从DHA在PLs中的位置到DHA-PLs中的极性基团各不相同。总的来说，对DHA-PLs的来源和特性的充分了解对于加速DHA-PLs的生产、经济地提高DHA-PLs的价值、提高DHA-PLs的适用性和消费者的接受度至关重要。
关键词：优点，应用，生物活性，DHA-PLs，来源
1、介绍
含二十二碳六烯酸的磷脂（DHA-PLs）由甘油磷脂和二十二碳六烯酸（DHA）两部分组成。甘油磷脂由甘油、脂肪酸、磷酸和极性头基组成。甘油磷脂是细胞膜和亚细胞膜的结构和功能成分，主要负责维持细胞屏障并作为脂质信号分子的前体（Shimizu，2009年）。甘油磷脂最初是由甘油-3-磷酸（G3P）通过从头途径形成的，作为甘油磷脂的一种成分，PA残基可以进一步与极性头基酯化，形成磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰丝氨酸（ps）、磷脂酰肌醇（PI），（Chojnacka，Gladkowski，Kielbowiczamp;Wawrzenczyk，2012年）；不同的极性基团决定了这些磷脂（PLs）的生物活性和特性。
DHA是n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）的一种，广泛存在于中枢神经系统，它被认为是大脑灰质和眼睛视网膜中含量最丰富的PUFA (Fedorova-Dahms, Thorsrud,Bailey amp; Salem, 2014年)，其主要功能是维持膜的流动性，调节膜蛋白的功能（Das amp; Das，2019年）。DHA在神经发育中起着重要的作用，可以促进神经及其分支的生长。它也有助于神经纤维和新生儿突触的形成（Gharami，Das，amp;Das，2015年）。DHA也被发现是视网膜感光细胞中含量最丰富的不饱和脂肪酸，占总脂肪酸的50%。它是维持视紫红质正常功能、促进视网膜发育和提高视力的关键化合物。孕妇和新生儿对二十二碳六烯酸的摄入不足会导致婴儿的视觉和大脑发育缺陷（Mun，Legette，Ikonte，Mitmesser，2019年）。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是核受体，具有与配体依赖性转录因子相似的功能。哺乳动物中有三种PPAR亚型，如PPAR-alpha;、PPAR-beta;/delta;和PPAR-gamma;。PPARs被认为是细胞内脂质传感器，可被不同类型的脂肪酸激活，尤其是被n-3长链PUFA激活。PPARs可以与视黄酸受体形成异二聚体，并与靶基因启动子的调控元件结合，这导致核受体的构象变化，并允许转录和补充共激活蛋白（Echeverria, Ortiz, Valenzuela, amp; Videla, 2016年）。DHA可以通过调节PPARs转录因子介导的反应，如参与能量稳态、调节脂肪细胞分化和介导炎症反应来改善胰岛素敏感性。alpha;-Linolenic酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和DHA是n-3多不饱和脂肪酸的成员，病理学证明对大脑和肝脏有有益作用（Bae等人，2017年；De Castro amp; Calder，2018年；Zhang，Wangamp;Li，2019年）；然而，这些研究没有分别调查丙氨酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的影响。摄入高热量、高饱和脂肪酸的食物和久坐不动的生活方式往往会导致非酒精性脂肪肝（NAFLD）。非酒精性脂肪性肝病的特征是甘油三酯（TG）的异常积聚而不摄入酒精，并且与氧化应激、促炎状态和胰岛素抵抗有关（Valenzuela,Ortiz, Hernandez-Rodas, Echeverria, amp; Videla, 2019年）。对患有肝脂肪变性的肥胖小鼠进行的研究表明，食用ALA不能减少肝脂肪变性和大多数炎症标记物。而且与EPA相比，DHA在降低肝脂肪酸合成酶、增加小脂滴比例、逆转早期纤维化损伤、降低空腹高胰岛素血症等方面更有效（(Hong, Zahradka, Cordero-Monroy, Wright,amp;Taylor,2019年）.ALA、EPA和DHA涉及的受体和机制被认为是不同的（Bhaswant、Poudyal和Brown，2015年）。动物实验和临床试验表明，是DHA而不是EPA在预防衰老、保护神经、改善记忆等方面是有效的（Mayurasakorn等人，2016年；Schaefer等人，2006年；Stonehouse等人，2013年）。二十二碳六烯酸的神经保护作用与维持神经元细胞膜的完整性和功能、保护神经信号通路和减少神经元凋亡有关（Echeverria, Valenzuela,Catalina Hernandez-Rodas, amp; Valenzuela, 2017年）。
预先形成的DHA的摄入和DHA的体内合成是人类DHA的主要来源。ALA是DHA的前体，ALA向DHA的转化是一系列复杂的延伸和去饱和过程，受delta;-5去饱和酶和delta;-6去饱和酶两种酶的调节（图1）。二十二碳六烯酸的合成主要发生在肝脏，而相对较少的二十二碳六烯酸合成发生在其他组织，如大脑、睾丸和乳房。这两种去饱和酶的活性和表达受胰岛素、雌激素和其他激素、细胞内氧化还原状态和甾醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）转录因子（Guillou，Zadravec，Martin，amp;Jacobsson，2010年）的活性控制，导致组织中DHA水平的变化。对动物或人类模型的大量研究已经证实，补充类黄酮、天然抗氧化剂或PUFA可以上调去饱和酶的活性，导致体内DHA含量的增加（Reyna Gallegos, Torres Arrunategui, Valenzuela, Rincon-Cervera, amp; Villanueva Espinoza, 2018年; Rincon-Cervera 等人., 2016年; Valenzuela等人, 2015年; Valenzuela 等人, 2017年），而肥胖和氧化应激会降低去饱和酶的活性，导致DHA水平降低（(Valenzuela等人., 2018年）。
图1
（肝脏注释中的DHA合成。在肝脏中，alpha;-亚性酸(ALA)可以通过一系列复杂的延伸和脱饱和过程转化为二十二碳六烯酸(DHA)。值得注意的是，亚油酸(LNA)转化为花生四烯酸(AA)需要与ALA相同的酶，LNA向AA的转化效率较高，具有竞争优势。此外，去饱和酶的活性也受到许多因素的调节。肥胖、衰老、炎症和非酒精性脂肪肝(NAFLD)都对组织中的DHA的水平有不良影响。）
ALA向DHA的转化主要发生在肝脏，转化效率低（lt;1%）。大部分ALA通过beta;-oxidation并在脂肪组织中储存很长时间，这种合成足以维持DHA的生理水平（Bazinet，amp; Laye，2014年； Domenichiello,Kitson, amp; Bazinet, 2015年）。然而，由于与肥胖和摄入n-6/n-3 PUFA（Valenzuelaamp;Videla，2011年）尤其是亚油酸（LNA）不平衡相关的脂肪肝变性，如果饮食中同时存在n-3和n-6脂肪酸，它们将竞争彼此代谢途径所需的相同酶，并且从LNA合成花生四烯酸（AA）比从ALA合成DHA更有效（(Metherel, Lacombe, Chouinard-Watkins,Hopperton, amp; Bazinet, 2018年），DHA转化率与肥胖相关的脂肪肝变性可导致氧化应激、细胞膜破坏、细胞膜流动性降低、DHA损失、细胞器损伤和线粒体氧化代谢（Ahmed，Lathamamp;Oates，2012年）。高比例的n-6 PUFA及其衍生物如类花生酸能促进炎症的发生和发展，这样的炎症会导致DHA抗炎作用的发生和DHA的消耗；此外，n-6/n-3 PUFA比值失衡将导致红细胞和母乳中DHA浓度降低（Barrera等人，2018年）。
总之，二十二碳六烯酸是人类必需的PUFA（不饱和脂肪酸）。DHA可以促进大脑和神经发育，改善脂质代谢紊乱，促进视力发育，增强免疫力（Picq，Bernoud-Hubacamp;Lagarde，2013年）。适当补充二十二碳六烯酸对健康有积极的影响，特别是对孕妇、婴儿、肥胖者和老年人；但DHA在体内受多种因素调节，因此需要适当补充预先形成的DHA。
日常摄入或市售产品中DHA主要有四种形式:游离型DHA，易氧化（Song amp;Miyazawa，2010年）；乙基酯型二十二碳六烯酸，有酒精中毒的危险，吸收不良（Yoshii等人，2002年）；二十二碳六烯酸的甘油三酯类型是自然界中普遍存在的（Neubronner等人，2011年）；和DHA的PLs类型相比，大多数研究表明，DHA-PLs具有更好的生物利用度，可以被有效吸收，特别是被脑组织吸收（Konagai等人，2013年；YurkoMauro等人，2015年）。在动物实验中（Ding等，2013；Tang等人，2012年）和临床试验（Innis，2008年），DHA-PLs显示了一系列有益效果，包括在器官中富集DHA（Van Wijk等人，2016年；Wang，Wu，等人2018年），改善心血管疾病（Bunea，Farrahamp;Deutsch，2004年），降低血脂（Fukunaga等人，2016年），治疗痛经（Sampalis等人，2003年），抗炎（Awada等人，2013年），改善脑功能（(Hiratsuka, Koizumi, Ooba,amp; Yokogoshi,2009年），改善认知能力和情绪调节（Vaisman等人，2008年）。DHA-PLs有效性的可能解释如下:（a）体内PLs的两亲性调节了消化和吸收特性；(b)PLs和DHA的结合极大地促进了分子通过肠壁并且增加吸收率，最终提高n-3/n-6脂肪酸比率（Werner, Havinga, Kuipers amp;Verkade, 2004年），并且n-3/n-6脂肪酸的更好比率被认为有益于人类健康；(c)DHA-PLs及其酶促产物具有更高的生物靶向能力（Graf等人，2010年）；(d)DHA和PLs的协同效应（Holguin，huang，liuamp;Wurtman，2008年）；(e)PLs极性基团的特殊效应。
海洋生物是DHA-PLs的基本天然来源，如鱼、磷虾和一些软体动物。DHA-PLs产品可通过溶剂萃取、超声波或微波萃取、超临界萃取获得（xie等，2018年）。然而，由于来源、季节和其他相关法规的限制，仅从海洋生物中提取DHA-PLs不是最佳策略。而微生物生产DHA-PLs不受环境影响，生产能力相对稳定，具有较好的发展前景。通过使用可广泛获得的原料，如大豆中的PC与鱼和藻类中的DHA，通过化学或酶法合成DHA-PLs，或者通过从食品加工的废物中回收DHA-PLs，可以扩大DHA-PLs的来源，减少自然资源的压力。
DHA具有较高的不饱和度，与PLs结合可以提高DHA的氧化稳定性，PLs双层是细胞膜的基本支架，而DHA主要集中在PLs的sn-2位，这为细胞膜提供了很大的流动性。聚碳酸酯与二十二碳六烯酸在sn-2位结合显示出更强的细胞膜渗透性，更容易运输和吸收。而且sn-2-DHA-PC/PE/PS可以促进转录因子AP-1的产生，引导HL-60细胞分化为粒细胞，促进巨噬细胞吞噬作用，抑制纤维肉瘤细胞的生长，促进癌症的治疗过程.此外，sn-2-DHA-PLs还在抗炎和增强红细胞功能方面发挥积极作用。DHA-PLs在大脑中的DHA浓度高于游离型DHA或DHA-TG，这可能源于Mfsd2a对含DHA的溶血磷脂酰胆碱（DHA-LPC）的选择性转运（Guemez-Gamboa等人，2015年）。由于胰腺磷脂酶A2（PLA2）的特异性，PLs的sn-2 DHA在消化过程中以游离脂肪酸（FFAs）的形式释放，这种形式的DHA不太可能在大脑中富集。当膳食DHA结合到PC的sn-1位时，在消化过程中不会被胰腺Pla 2水解，而是在体内转化为DHA-LPC，最终将为脑功能带来许多益处。然而，仍然缺乏sn-1-DHA-PLs的直接临床试验和sn-2-DHA-PLs，这两种DHA-PLs在体内的代谢还有待进一步研究。本研究介绍了DHA-PLs的来源，并进一步探讨了DHA位置异构与DHA脑富集的关系；此外，对不同极性基团的DHA-PLs的生物活性和作用机理进行了综述。介绍了二十二碳六烯酸-PLs在商业化中的应用，讨论了二十二碳六烯酸-PLs相对于二十二碳六烯酸的优势。
- 二十二碳六烯酸的来源
DHA-PLs可以从鸡蛋（Gazquez，HernandezAlbaladejo，2017年）、海洋生物（Belhaj，Arab-Tehraney，amp;Linder，2010年）、包括鱼（Jing等人，2018年）、磷虾（Winther，Hoem，Berge，amp;Reubsaet，2011年）、软体动物（Vaidyaamp; Cheema, 2014年）、和海洋生物卵(Takahashi amp; Inou，2012年)，以及其他天然来源和海洋生物加工的一些副产品，如鲨鱼肝和鱿鱼皮(Apostolidis
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