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铜催化的芳基三价碘盐和三氟甲亚磺酰钠的偶联反应
Steven C. Cullen, Shashank Shekhar, and Nandkishor K. Nere
摘要：一种通过铜催化的二芳基三价碘盐和三氟甲基亚磺酰钠作为反应底物来制备三氟甲磺酰基芳烃类化合物的便利方法。在DMF作溶剂下使用氧化亚铜作为催化剂是该反应最好的反应条件。该反应条件适用于各种各样的官能团，含不同阴离子的三价碘盐也都可以发生反应。通过88 g的制备规模的放大实验验证了该反应的综合实用性。
芳基磺酰基在药物领域是一个常见的官能团，常存在于药物、催化剂、配体、以及材料中。传统的构建这些官能团的方法是通过氧化相应的芳基硫化物或者通过芳烃的磺酰化来实现，由于硫化物有限的利用度，其适用范围不大，因为很多官能团都不能在有氧化剂或者酸性的条件下反应，以为这样可能会形成同分异构体的副产物。在之前的报道中，卤代芳烃、类卤化合物、硼酸和亚磺酸盐或亚磺酸盐衍生物在温和的中性的条件下通过钯或铜催化构建芳基磺酰基的反应方法学已经应用于各种各样的芳基砜类化合物合成之中。虽然有很多使用芳基和烃基的亚磺酸盐作为亲核试剂的反应已经被报道，但用三氟甲亚磺酸盐作为合成芳基三氟甲基砜类化合物的亲核试剂却从来没有报道过。考虑到芳基三氟甲基砜类在药物研究领域越来越流行，同时在芳环上引入三氟甲磺酰基是一个巨大的挑战，使用方便易得、便宜的三氟甲亚磺酸盐如CF3SO2Na作为亲核试剂来反应将三氟甲磺酰基引入芳环中具有一定的现实意义。
我们选择了已经报道的一些合成芳基砜类的钯或铜催化的反应条件来作为三氟甲亚磺酸钠和2-氟碘苯或2-氟苯硼酸反应的反应条件，然而在这些反应条件下，预期的偶联产物2-氟苯基三氟甲基砜并没有被检测到。这可能是因为三氟甲亚磺酸钠弱的亲核性导致其没有反应活性。因为二芳基三价碘盐可以和各种不同的亲核物质甚至是反应活性很弱的亲核物质如氟化物反应，所以我们认为二芳基三价碘盐可以和三氟甲亚磺酸钠反应。
最近，用二芳基三价碘盐和芳基甲基亚磺酸盐合成二芳基砜已经报道了，但当芳基甲基亚磺酸盐作为亲核物质时，烷基亚磺酸盐，MeSO2Na没有反应。在另一个报道中，通过芳基磺酸盐和过量的亲核的三氟甲基化试剂在有铜 (20 mol%), 配体 (40 mol %), 和 Bu4NF (50 mol %)参与下，并将温度提高到130 °C的条件下合成了芳基三氟甲基砜。三价碘基团是很好的离去基团，许多相关反应一般在室温下就能进行。高价碘化合物具有容易制备、选择性好、性能温和、活性较高、反应时间快、环境友好等优点，所以在现代有机合成化学中应用越来越广泛。而三氟甲基亚磺酸钠在室温下是固体，具有很好的化学及热力学稳定性；同时它也具有良好的溶解性，适用于各种有机相的反应，而且其制备和后处理也较为简便。在本篇文章中，我们构建了一个在温和的条件下铜催化的二芳基碘盐和三氟甲亚磺酸钠的偶联反应，并以高产率生成了芳基三氟甲基砜。
用购买的二芳基三价碘的六氟硼酸盐1a和三氟甲亚磺酰钠反应来进行反应条件的筛选（Table1）,当温度为80 °C，在不同极性的溶剂下反应几乎没有得到预期的偶联产物（entries 1minus;5）。当用了催化剂CuI (10 mol %)时，在DMF溶剂中反应，以83%的产率得到了目标产物，但是也生成2-氟苯酚和2,2′-二氟联苯。当用铜盐作为催化剂时，都以良好的产率生成了2a（entries 6-9），其中氧化亚铜作为催化剂时产率最高（entry 9）。将温度降低为50 °C，不论是在DMF还是在THF溶剂中，用2% mol的氧化亚铜作为催化剂同样以很高的产率得到了2a（entries 10和11）。1,4-二氧六环用做溶剂时也能得到较好的产率（entry 12），而用甲苯或乙腈做溶剂却没有得到满意的产率。相比于氧化亚铜，氧化铜对该反应的催化效果不明显。然而，出乎我们意料的是，使用高纯度的铜粉作为催化剂时可以得到非常好的产率。虽然便宜的金属铜和氧化亚铜作为催化剂都可以得到很好的产率，我们最后选择了氧化亚铜做进一步的探索。
通过Table 2的实验数据我们可以认为，含不同阴离子的三价碘盐上对铜催化的二芳基碘盐和三氟甲基亚磺酸钠的反应的产率基本上是没有影响的，这个发现是有积极意义的，因为三价碘盐的稳定性和一些与其相关反应的产率受到其上阴离子的影响。
我们在最佳反应条件下用含不同的取代基的二芳基三价碘盐和三氟甲亚磺酸钠反应拓展了底物范围（Table 3）。在entry 1中，偶联的产物2a的分离产率为86%，亲电试剂邻二甲基二芳基三价碘四氟硼酸盐在该反应中没有受到位阻的影响而以良好的产率生成了目标产物（entry 2）。然而，位阻增大显著地降低了产率（entry 3），在20 mol %的氧化亚铜作为催化剂时，偶联的产物2c的分离产率仅仅只有20%，还生成了副产物三甲基苯酚和1,3,5-三甲苯。不论是连有吸电子（entries 4和5）还是供电子基团（entry 6）的三价碘盐，通过该反应都可以以高产率得到相应的偶联产物。连有其它官能团如氟（entry 4），氯（entry 7），酯基（entry 8）和硝基（entry 11）都可以在该反应条件下发生反应。杂环的碘盐1i通过此反应也能以可观的产率得到预期产物2i。
接下来，我们考察了不对称的二芳基碘盐的反应活性和选择性。两个芳环有不同位阻的二芳基碘盐1j反应生成了预期的产物，即位阻小的邻位氟取代的芳环中被引入了三氟甲磺酰基，以60%的产率得到了产物2d，而位阻更大的芳环中虽然也引入了三氟甲磺酰基，但其相应的目标产物2c产率少于2%（它们的比例为30:1）。这说明连有低位阻的芳基三价碘盐与三氟甲亚磺酸钠的反应活性高一些，这与之前报道的铜催化的三价碘盐和其它一些亲核物质的反应性质一致，但是这与在氯化铜催化下高位阻的芳基基团和含磷的亲核物质反应的反应活性形成了鲜明的对比。金属催化的不对称二芳基碘盐的反应对连有供电子基团的芳基的选择性要高。但是也有一些例外。有趣的是，1k [(4-NO2C6H4)I(C6H5)OTf], 1l [(3-CF3C6H4)I(C6H5)OTf]和1m [(4-NO2C6H4)I(4-OMeC6H4)OTs]等连有弱供电子取代基的二芳基碘盐与CF3SO2Na在使用氧化亚铜作为催化剂反应时，得到的连有弱供电子基芳环的三氟甲磺酰化产物没有占多大的优势。其摩尔比分别为1.5:1, 1.2:1, 1.6:1.
在1k-1m的反应中，没有很强的化学选择性，其中一种可能的原因是因为该反应同时存在着两个不同的反应途径，每一个途径都有相当的可能性去生成相应的产物。比如，通过催化的反应途径和没有通过催化的反应途径最后得到的产物是不同的。这种可能性通过1k和1m和CF3SO2Na在有无催化剂两种反应条件下的反应中被排除了，在我们的工作中，这种不明显的选择性和之前报道的连有不同电子性质取代基的二芳基三价碘盐在过渡金属催化的条件下的选择性存在着不同的反应途径。
通过（Table 3）的反应条件，我们拓展了一些连有吸电子，供电子，位阻大的取代基或是杂环的三价碘盐。在此反应条件下，我们继续探索了该反应的适应程度。在铜催化下，用未连有取代基的1a，加入一倍当量的含有各种各样官能团的添加剂与三氟甲亚磺酸钠反应，反应所得的产物2a用HPLC测定产率，以此来判断在加入不同添加剂对该反应的影响（Table 4），通过研究我们发现这些特殊官能团对不同的反应条件有非常好的容忍性，而且反应中存在着复杂的分子并不会抑制这个反应。这个对官能团的容忍性的补充研究最近被Collins 和Glorius讨论了，这可能对一些不能直接买到原料的反应方法学研究非常有用。由于添加剂的官能团远离反应中心，不过通过直接将添加剂加入而依附在反应中心（Table 4），这可以得到官能团对反应的确切影响，或许这是一个相反的结果。
在有含硝基，氰基，乙酰基，二甲氨基，甲酰基，硼酸，末端炔，苯酚类，胺类的物质存在时，1a完全被消耗了（Table 4, entries 1minus;8）。用（Table 1, entry 10）中在没有添加剂的反应条件下的偶联的产物2a的产率作为比较。在反应结束后重新得到了定量的催化剂，这说明这些官能团不受反应条件的影响。一些添加剂如硼酸，末端炔，胺类和苯酚在该反应条件下是惰性的，这是因为本反应条件是中性的，众所皆知，这些物质需要在有碱的条件下才能和二芳基碘盐反应。虽然在有苯甲硫醚的存在下，1a完全被消耗了，但预期产物2a却只有55%的产率。作为主要的副产物，二苯基硫醚有27%的产率(Table 4, entry 9)。二苯基硫醚的生成可能是通过苯甲硫醚和1a在铜催化下反应得到二苯基甲基硫六氟磷酸盐和苯基碘化物，之后二苯基甲基硫六氟磷酸盐在该反应条件分解得到的。
我们同样研究了添加剂的加入对铜催化剂反应活性的影响。在(entry 10)中可以发现，异丁酰基环己铜的加入对本反应没有影响，但是在有7-氮杂吲哚的存在下，2a的产率降低了很多（entry 11）。在有1,10-邻二氮杂菲的存在下，反应完全被终止（entry 12）。在游离基清除剂TEMPO的存在下，该反应没有受到影响（entry 13）。
至于该反应的反应机理，由以上的反应我们发现了在游离基清除剂TEMPO的存在下，1a通过反应几乎完全转化成了2a，这说明铜催化的二芳基碘盐与三氟甲基亚磺酸钠的反应没有通过自由基途径。我们提出涉及Cu(I)minus;Cu(III)中间体的反应途径。在二价铜催化剂存在下，该反应的产率很低（Table 1, entry 15），而一价铜在相比之下则为正催化剂。金属铜为催化剂时的产率还不是很明了，可能是以为在金属铜催化剂的表面形成了一层的氧化亚铜而有了催化效果的。
虽然在反应中产生了一个化学计量的芳基碘化物的副产物，但是可以在大多数情况下用柱层析色谱将它和产物芳基三氟甲磺酰基砜分离，柱层析色谱对于投料量小的反应来说是非常便利的，但对于大投料量的反应来说却是一种不好得方法。对于体系中有不同沸点的混合物来说，分离它们最好的方法就是蒸馏，为了验证本反应的实用性，我们用88 g的二芳基三价碘盐1a与三氟甲亚磺酸钠反应。如Scheme 1:
预期的产物2d和2′d在反应中生成了。当理论塔板数为19的填料蒸馏塔，以逐渐变化的回流比（液体的比例随着塔内被蒸馏收集液体的量而变化），从4:1到6:1，接受器压力为15 mmHg时，是分离的最佳条件。分离出来的分析纯级别2d和2′d的产率分别为83.7%和78.6%（相对于各自未分离之前计算）
按照以上的反应结果显示，芳基碘化物和与二芳基碘盐上的阴离子形成的钠盐是反应的副产物，而产生的芳基碘化物是合成二芳基碘盐的原料，所以，将其回收的话不会造成不必要的浪费。
总的来说，我们构建了一种使用相应的二芳基碘盐和三氟甲基亚磺酸钠盐来制备芳基三氟甲基砜的便利方法。不论是芳环上连有吸电子基或者供电子基的二芳基三价碘盐都可以以良好的产率得到相应的偶联产物，而且对于含不同阴离子的二芳基碘盐，都可以发生该反应。在标准的反应条件下，我们探索了加入含有各种有机官能团（包括硝基，氰基，乙酰基，二甲氨基，甲酰基，硼酸，末端炔，为保护的胺类，乙醇和吡啶）的添加剂对该反应的影响，当有杂环如2-氮杂吲哚和1,10-邻二氮杂菲存在时，IIa的产率很低，根据现有的方法论，我们推测这可能是因为这些物质抑制了铜催化剂而导致产率下降。我们通过88 g的投料量成功得到了预期产物，验证了本方法的综合实用性。通过精馏操作可高效的分离目标产物和副产物芳基碘化物。
实验部分：
一般方法：
所有铜催化的反应都在手套箱或者在氮气或氩气的保护下的无水无氧的条件进行，无水的D
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