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头孢克肟的合成及抗菌活性金属配合物
摘要
头孢克肟与过渡金属离子反应生产成)复合物(M =锰、钴、镍和铬),由理化特征和光谱方法得出这是一个八面体的几何结构。复合物与高温聚合物的分解物,不溶于水和常见的有机溶剂。我们对配合物进行筛查，研究对几种细菌的抗菌活性,结果与头孢克肟的联系起来。
引言
头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素。虽然和现有口服有效的 beta; -内酰胺类抗生素相比 ,对葡萄球菌的活性较差 ,但是 ,对链球菌的活性和头孢克洛相似 ,对革兰氏阴性菌的活性则远远强于现有的口服beta; -内酰胺类抗生素。 头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的分子学基础现已被阐明。 头孢克肟能和青霉素结合蛋白 ( PBP)相结合 ,抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成 ,从而破坏细菌的分裂。革兰氏阴性菌被外膜所包围 , PBP位于细胞质膜 (内膜 )。 在肽聚糖层外膜与细胞外周胞浆之间的空隙中 ,存在有一种灭活酶即 beta; -内酰胺酶 ,所以 beta;-内酰胺类抗生素的抗菌活性受以下 3个因素影响: ( 1)渗透过外膜的能力; ( 2)对 beta; -内酰胺酶的稳定性; ( 3)对靶酶—— 青霉素结合蛋白的亲和力。 此外 ,对 beta;-内酰胺酶的诱导活性 ,也可影响 beta; -内酰胺类抗生素对产酶菌的作用。它的杀菌方式是通过抑制细菌细胞壁的合成，高度稳定,因此,头孢克肟被大量广泛应用。许多药物具有毒性和修改当金属的形式药理属性复合物。在这方面研究最广泛的金属是铜(II)已被证明是有益的疾病,如肺结核、胃溃疡、风湿性关节炎和癌症。这些结果鼓励我们调查抗生素的配位化学和过渡d10的金属离子,以检查模式绑定在固态和研究生物活性。,我们报告的生成来源于头孢克肟的抗菌活性金属配合物的表征研究。
实验
物理方法
起始点的配体及其金属配合物的光谱溴化钾为球团矿在4000 - 400厘米范围与一个高精度系列2000分光光度计。红外光谱谱聚乙烯颗粒是在450 - 120厘米范围内使用IFS分光光度计。光谱通过高精度的记录谱仪记录下来。通过碳、氢、氮的含量进行年代分析，使用LECO中文932模型微量分析仪器。每一个的金属含量通过原子吸收光谱反映出来。磁过敏性测试是强森教授在易感性平衡在室温下使用汞在一个精密光谱仪器ECS 106 x波段光谱仪中被记录下来
抗菌活性试验
我们对头孢克肟的体外抗菌活性及其复合物进行了测试，采用的是纸碟扩散方法。所选菌株G( )葡萄球菌球菌标为ATCC 25923，粪肠球菌标为ATCC29212和G())写明ATCC 700603，肺炎克雷伯菌标为ATCC 27853，铜绿假单胞菌和沙门氏菌标为ATCC 10145，肠炎、大肠杆菌标为ATCC25922。放置于细菌的液体介质，在120 C和热压处理过程中等待20分钟，在接种前施加15磅的压力。然后在36摄氏度的温度下的孵化器中培养24小时。穆勒辛顿汤用于制备基底的媒体生物测定的生物。将营养琼脂倒进盘子,可以凝固。测试化合物时，添加一滴一滴地一个10毫米直径滤纸片放在中心琼脂板中。盘子被保持在5摄氏度的温度下1 小时，然后转移到孵化器中在36摄氏度的温度下放置 。增长抑制带的宽度在阀瓣测量24 h后孵化。
材料和方法
所有化学试剂在使用前未经纯化。溶剂在被标准化之前再精炼使用。配合物是由头孢克肟和金属盐:MnCl2AElig;4 h2o,FeCl3AElig;6 -水,CoCl2AElig;6 H2O,NiCl2AElig;6的混合物溶于甲醇(30立方厘米),然后将溶液的pH值调整到8.0在加入0.5 摩尔氢氧化钠。反应混合物在室温下和氧化钙搅拌8 h,静置一夜，分层，沉淀复合物被过滤掉,水洗后加入甲醇在室温下减压。沉淀复合物得到25 - 35%的收益率。
结果和讨论
头孢克肟也有两个得羧基组(pKa = 2.10和3.73),因此存在一个二阶阴离子生理元素分析(表1)与一个1:1金属配位化学计量的复合物。配合物是彩色固体,不溶于水和其他常见的有机溶剂如乙醇、苯、丙酮、乙腈、乙醛、吡啶、DMF和DMSO溶液，不溶性性质复合物(gt; 300 C)表明,聚合物化合物。因此,解决方案研究摩尔电导、n.m.r.和单晶x射线衍射研究是不可能的。一般公式(Fe(cefixi)(H2O)Cl]和[M(cefixi)(H2O)2)被分配给复合物。水合金属配合物的热分析图表明吸热分解150 - 170 C范围由于分子水的损失的协调。试图形成复合物的教条的化学计量学,在上述条件下,铜(II),银(I)、铁(II)、锌(II)、汞(II)、铬(III)离子,但均没有成功。
光谱
游离配位体的红外光谱与以金属配合物的比较确定的配体结合的模式，配合物中的金属离子。它们的值被记录在标签中。数据表明，伸缩振动由于的-OH基团，它出现在3580 cm-1处自由配体的配合物中，事实上羧基质子R移除。
内酰胺（C = O）出现在1770 cm-1in头孢克肟谱而配合物显示这个乐队在约1747-1753厘米- 1范围。酰胺羰基（C = O）带V NH在自由头孢克肟出现RS在1669厘米－1，锰（II）、铁（III）和钴（II）配合物表现出这种带约1665厘米- 1表明配体的配位与这些金属离子是通过氧原子的FROM的酰胺羰基而非酰胺羰基，改变不显著。镍（Ⅱ）和镉（Ⅱ）配合物之间的酰胺羰基的一些相互作用组和金属离子。重叠的非对称伸缩振动谱带在1591 cm-1处，对应的两个羧基，转移到更高的波数（1607-1620 cm-1）与金属离子络合后，因此印度通过这些方法协调组。剩余的盐带，即VS（COO），gamma;（COO）、W（COO）和beta;（COO），以前在1380，780，分别为604和525厘米，最终改变协调性。
此外，羧酸配体与金属原子作为一个单齿或二齿配位体，会在反对称和对称伸缩振动的相对位置的变化离子配合物的红外光谱，给分离值gt; 200 cm-1，表明单齿的羧酸盐基团[ 14 ]键。
在450一480 cm-1范围的金属配合物的存在（M-N伸缩振动在自由配体的存在）提供的证据表明，1,3-thiazole部分连接的金属离子通过- NHZ组。在NH的协调，集团金属离子不是这些吸收带的唯一解释。另外，N原子的是C = n-ochzcooh组能协调固体配合物的金属离子，但是空间位阻的限制，防止这些N原子配位和酰胺共组。此外，C＝N伸缩振动的C = n-ochzcooh残留观察自由头孢克肟在1580 cm-1处不移位或显示在所有的金属配合物的一个轻微的转变说明该组不参与协调。头孢克肟也表现出的红外吸收谱带在3280 cm-1，这来自SEC NH组。在同一个波段的观测我数的金属配合物的红外光谱表明，惰性这组向协调以及任何类型的氢键的情况下。最后，在360-370 EM }区在配合物中观察到头孢克肟在到V（M-O）振动。
方法与结果
HPLC 参比方法
头孢克肟颗粒 HPLC 测定方法见《中华人民共和国药典》 2010 年版二部， 以单位片质量( mg) 中所含的头孢克肟质量( mg) 表征头孢克肟颗粒的含量( % ) 。
NIＲ 测定方法
将颗粒剂倒入称量瓶， 轻轻颠几下小瓶，使颗粒在底部均匀， 探头轻轻顶住瓶底， 并扶
好，在 12 000 ～ 4 000 cm － 1 间扫描， 分辨率为 8 cm － 1，扫描 64 次。每批取 6 袋样品分别测定，并计算平均光谱作为样品光谱。含量测定模型的建立 头孢克肟原料及不同浓度头孢克肟颗粒的近红外漫反射光谱图， 吸收度近红外漫反射光谱的基线有偏移与漂移现象。见图 1。选定谱区范围为 12 000 ～ 4 000 cm － 1， 用 OPUS Quant2
定量分析软件中所有的预处理方法，对训练集样品进行模型优化， 比较内部交叉验证的均方差( ＲMSECV)值的大小，较优结果见表 1。选择最优模型 1 为校正模型， 利用偏最小二乘法把头孢克肟成分与其对应的校正集样品光谱数据进行统计拟合建立模型。经处理后的光谱基线基本重叠在一起，极大地消除了基线漂移的影响( 图 2) 。经内部交叉验证和验证集进行外部验证， 预测值与真实值之间有较好的相关性，见图 3，4。
头孢克肟酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入醋酸乙酯97.5mL，水3.6mL，开启搅拌加入7-AVCA 4g。冰浴冷却降温至15℃，加入三乙胺4.3mL，搅拌10min。在10~15℃下加入MICA活性酯7.57g，并在此温度下反应4h。反应结束后加入水50mL，在10~15℃下滴加3mol/L HCl10.75mL，控制溶液的pH值7.5~8.0。停止搅拌，室温静置15min，分液，收集下层水相，上层有机相用水19mL洗二遍，合并水相于250mL三口烧瓶中，其中的乙酯相和M回收处理。水相中加入医用活性炭0.6g在10~15℃脱色0.5h，过滤，控制母液的温度10~15℃缓慢滴加3mol/L HCl约7mL。的pH值1.4~1.6，在此温度下再搅1h，降温0~5℃再搅拌1h。减压过滤，中间体用冰水洗后得到类白色固体头孢克肟酯湿品18.7g(折干后7.85g，收率95%)，湿品不需干燥可直接用于下步水解反应投料。IRVmax(KBr)cm-1:3324,2979,1778,1682,1086;1HNMR(DMSO-d6)amp;(ppm):13.8(1H,COOH),9.57(d,1H,-NH-),7.31(bs,2H,-NH 2),6.92(dd,1H,-CH=CH 2),6 . 8 ( s , 1 H , T h i a z o l e 5 - H ) , 5 . 7 9 ( d d , 1 H , - C O N H -C H - , 5 . 6 ( d , 1 H , - C H = C H 2( Z ) ) , 5 . 3 2 ( d , 1 H ,-CH=CH2(E)),5.21(d,1H,6-CH),4.56(s,2H,-OCH2-),3.58~3.84(Abq,2H,-SCH2)1.43(s,3H,-CH3)。
头孢克肟的合成
向250mL三口烧瓶中加入水68mL，头孢克肟酯湿品18.7g，冷却降温至10℃，开始滴加10%氢氧化钠溶液至体系溶解。当体系内温降至0~2℃时，滴加24%氢氧化钠溶液4.3g，滴加完毕后在0~2℃反应2h。反应结束后用3mol/L HCl调pH值至7~7.2，加入医用活性炭0.8g室温下脱色30min，过滤，滤液中加入甲醇20mL，搅拌，在30℃下滴加3mol/L HCl至体系刚好浑浊，此时溶液的pHasymp;4，约用7.5g，15min。升温内温至35℃，滴加3mol/L HCl至体系pH值2.5，滴毕约用7.5g，15min。维持35℃搅拌1h，降温至0~5℃继续搅拌1h。
过滤产品，用冰水洗涤，40℃真空干燥5h得到微黄色头孢克肟8.05g，二步总收率89.5%IRV
max(KBr)cm-1:3295,1772,1669,1096;1H-NMR(DMSO-d6)amp;(ppm):
13.6(1H,COOH), 9.55(d,1H,-NH-),7.26(bs,2H,-NH2),6.89(dd,1H,-CH=CH2), 6.79(s,1H,Thiazole 5-H),5.79(dd,1H,-CONH-CH-), 5.58(d,1H,-CH=CH2(Z)),5.3(d,1H,-CH=CH2(E)), 5.19(d,1H,6-CH), 4.56(s, 2H,-OCH2-), 3.56~3.83(Abq,2H,-SCH2
头孢克肟的制备过程
本项研究采用 7-AVCA与MICA活性酯酰化反应合成相应的头孢克肟甲酯中间体，然后用碱水解，结晶后得到头孢克肟产品。其制备过程如图1所示。制备条件的优化本项目对酰化反应和水解反应分别进行了优化，讨论如下：
文献报道 [1-2]头孢克肟酯的合成大多采用四氢呋喃作为酰化反应溶剂，合成头孢克肟酯的纯度95.8%，摩尔收率80%，且四氢呋喃的价格比较昂贵，回收过程中会产生过氧化物带来安全隐患。在酰化反应的后处理中还要用大量的醋酸乙酯进行萃取，造成溶剂回收困难，生产成本上升。也可用丙酮作为溶剂代替四氢呋喃，但由于丙酮与水完全互溶，必须回收后再用醋酸乙酯进行萃取，从而增加了丙酮的用量和回收利用的成本，并且由于在回收过程中的长时间相对高温造成了产品质量和收率的下降。本试验头孢克肟酯合成采用单一的醋酸乙
酯，溶剂回收套用收率达95%以上，产品的收率达95%，纯度97.1%，其中含产品头孢克肟1.0%(见图2)在用碱水解头孢克肟酯制备头孢克肟的反应中，影响产品收率和质量的关键在用碱水解甲酯时的温度、碱的浓度和时间的控制，本研究采用头孢克肟甲酯湿品投料，对水解反应的浓度、温度和时间这三项条件进行了组合优化，其反应结果见表1。
从表1可知：(1)升高反应温度和增加碱的用量，产物中的杂质含量增多，主峰前的beta;-内酰胺化的开环降解产物的杂峰增多，产品外观色泽差。(2)降低反应温度和减少碱的用量，则水解反应不完全，存在较多未反应水解的头孢克肟酯。(3)碱的用量以1: 2.55为最佳，从数据中可见，碱用量达水解反应时间，但产物的杂质仍然增加，收率下降约5%。由此可知，反应3为最佳实验条件，头孢克肟的纯度99.4%，其余任一单个杂质均小于0.2%(图3)。
车间放大试验
3批次车间放大生产结果见
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