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高效水媒介的方法合成吲哚类：用金属催化剂和无硷化学浴法合成2取代苯并咪唑，苯并噁唑和苯并噻唑
摘要 一个高效的液相催化方法已经被用于合成2-取代苯并咪唑，苯并噁唑和苯并噻唑的第一步反应里。为了一个极好的生产量目前采用的合成方法包括使用有毒的催化剂和底物去生产苯类衍生物。
图解摘要 一个高效的且通用的水媒介方法已经被建立用于合成各种2位取代吲哚类衍生物。目前的合成2-取代苯并咪唑，苯并噁唑和苯并噻唑方案中包括各种催化剂和添加剂的应用去达到高效的选择性和产量同时包含很高的功能基团，苯酸盐也可以采用相似的反应过程合成。
关键词 水媒介，取代苯并咪唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯酸盐
正文 水作为一种减少环境不可持续利用的高效可选择性的反应介质已经获得了极大的注意，水同时也有许多其他的优点比如无毒、不可燃烧、廉价的并且使用安全 。水这种独特的物理化学性质同时也放大了有机合成反应的活性和选择性。据报道说水的内部压力可以通过强疏水作用反应促进一个液相反应的结合与发生，因此，站在经济可持续性和环境友好性的角度水媒介反应是非常有吸引力的。为了继续我们在通过铁酞菁类催化剂催化醇类与氧取代苯胺类反应得到2位取代吲哚类方法的发展，在这里，我们着力于水媒介这种绿色环保的方法使用醛类代替醇类。
吲哚类化学式图案比如说苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑，是现代药物发现史上一个重要的发现，他们在许多生物相关的化合物里构建成了重要的药效团。这些分子也被认为是抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗惊厥的、抗炎、抗溃疡的、抗高血压、驱肠虫的代名词。许多药物包括奥美拉唑(服用质子-泵)、坎地沙坦、替米沙坦(AT1受体拮抗剂)、达比加群(直接凝血酶抑制剂),氟诺洛芬(非甾体抗炎药)和利鲁唑(钠离子通道阻滞剂)也包括吲哚类(图1)。匹兹堡化合物B(加以无花果。PIB,图1),2-苯并噻唑的一种衍生物，是最好用于诊断老年痴呆症和帕金森疾病的PET(正电子发射断层扫描)放射性示踪剂体内beta;淀粉样蛋白成像。2-（4-氨基-3-甲氨基）-5-氟苯并噻唑（5F 203；图1）是一种有效和选择性抗肿瘤代名词下一种新型细胞原理和作用机制。杂环取代的苯甲醛是一类具有很强生物活性的化合物，同时一些化合物如吡啶苯甲醛等都是非常重要的有机化工中间体,在医药、农药、香料、食品添加剂、染料等多种领域具有十分广泛的应用,市场前景良好。因此,开发高效、低成本、绿色环保的合成工艺,使其能应用于工业化,意义深远。
由于杂环化合物通常具有独特的生物活性、低毒性和高内吸性，常被用作医药和农药的结构单元。例如含氮杂环取代基的苯甲醛中的含氮杂环易于进行结构修饰，可方便地引入各种功能基，在有机金属催化材料和染料敏化太阳能电池等领域也有应用。在含氮杂环化合物中，含吡啶环的氮杂环化合物（简称吡啶类化合物）数目尤其庞大，且每年都会合成出大量新的化合物，研发结构新颖的吡啶类太阳能电池染料敏化剂，开发催化活性高、选择性高、寿命长的有机金属催化剂以及高性能的光电材料将成为吡啶类化合物的研究热点。杂环取代基的苯甲醛是指苯甲醛中苯环上的氢被杂环取代，杂环取代基是指分子中含有杂环结构的有机化合物取代基，构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子。是数目最庞大的一类取代基。其种类很多，最常见的杂原子是氮原子、硫原子、氧原子。可分为脂杂环、芳杂环两大类取代基，杂环化合物普遍存在于药物分子的结构之中。
杂环取代的苯甲醛是一类具有很强生物活性的化合物，同时一些化合物如吡啶苯甲醛等都是非常重要的有机化工中间体,在医药、农药、香料、食品添加剂、染料等多种领域具有十分广泛的应用,市场前景良好。因此,开发高效、低成本、绿色环保的合成工艺,使其能应用于工业化,意义深远。
苯并咪唑类化合物是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物，是重要的有机合成中间体, 其衍生物具有广泛的生物和生理活性。如抗炎活性、抑菌活性, 并且能够抑制氢离子、钾离子、ATP 酶等作为质子泵抑制剂治疗胃溃疡等消化系统的疾病，同时也能够作抗蠕虫药引起寄生虫微管系统的紊乱。此类化合物还能作为润滑油的抗腐蚀添加剂，乙酰化保护氨基基团后能作为环戊烯丙烯基巴比土酸配位体;目前也被应用到抗过敏标示物、抑制淋巴瘤、仿生有机合成、遗传学染色体研究及单层膜合成与形态研究的领域。在植物病害的防治方面起着重要作用。主要作用方式是与植物病原的beta;-微管蛋白结合,破坏管蛋白的功能，同时抑制真菌的有丝分裂和形态构建。同时苯并咪唑化合物可作为过渡金属配体，用于模拟天然超氧化物岐化酶( SOD) 生物活性。不仅如此，一些苯并咪唑化合物还可被用作环氧树脂新型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂等。因而对苯并咪唑化合物的研究引起了科学工作者的极大兴趣。
图1
苯并咪唑和苯并恶唑也发现使用在材料科学。这些应用程序吸引了科学界在合成吲哚的方法的发展注意力。合成吲哚类的常用的方法包括使用氧取代苯胺类与羧基衍生品、腈、苯甲醛、苯甲醇类、苯酚类、激进的环合硫代酰基苯酰替苯胺和氧取代光环苯胺环化。
2位取代吲哚的逆合成方法强烈赞成用冷凝的氧取代的苯胺类代替苯甲醛类。各种各样的试剂,如丙基磷酐、过硫酸钾、溴代环六亚甲基四胺化合物、固体载体三苯基膦以及各种金属催化剂，一直在探索合成吲哚的部分组成。这些试剂和金属催化剂是有毒的、昂贵的、产生大量的浪费，除了经常性地使用这些方法外，据报道，从乙醛和邻氨基苯硫醇类为底物合成苯并噻唑不需要任何催化剂，然而，只有有限的苯并噻唑的合成。
在我们对各种重要有机转化合成方法工作的延续发展中，我们在此报告一个有效水催化方法合成2位取代吲哚类，包括苯并咪唑、苯并恶唑和苯并噻唑都以水作为反应介质。
结果与讨论 最佳反应条件;为了优化反应条件,主要工作都集中在使用水作为溶剂。4-甲基苯甲醛与4-氟-1，2-苯二胺、2-氨基苯硫醇、2-氨基酚在不同条件下合成苯并咪唑、苯并噻唑、苯并恶唑，分别为(表1)。对于4-氟-1，2-苯二胺在室温下反应没有进行(表1,条目1和5)，而对于2-氨基苯硫醇 75%产品是观察到随着亚胺中间体变化(表1，输入3)，当反应温度增加到80℃，4-氟-1，2-苯二胺和2-氨基苯硫醇可以观察到极好的转化率和收益率(表1，条目2和4）。另一方面，2位取代氨基酚只有少量的获得所需产品，反应条件为水和水:乙醇(1:1)，温度为120℃(表1，条目6和7)的反应停在亚胺阶段。当甲苯的反应是:水(1:1)在室温下，只能观察到1％的所需的产品和得到亚胺作为主要产品(表1，条目8)。提高反应温度到120 ℃，反应得到所需产品的收益率gt; 99%。
当建立了优化的反应条件后可以看出，水作为溶剂和催化剂且反应温度在80℃，苯并噻唑和苯并咪唑的产率最高，苯并噁唑的最佳反应条件是水:甲苯(1:1)且温度在120℃(表1)，该方法的适用范围只对氧取代苯胺类(含–NH2,–OH 和–SH）和各种取代苯甲醛进行了研究。
图2、合成方法
表1、反应条件及结果
苯并咪唑的合成：近几年来，苯并咪唑衍生物作为配体广泛用于放射性药物的研制与生产，苯并咪唑类化合物还具有较高的抗炎活性已应用于临床。目前，苯并咪唑化合物的合成方法主要有两种：其一是，用邻酰氨基苯胺进行分子内成环反应而制得；其二是，用邻苯二胺与一元羧酸反应，生成酰胺中间体，再发生分子内缩合成环反应而制得。
氧取代苯乙胺的反应与苯甲醛和2-甲基苯甲醛进展顺利，在购买了所需的反应原料情况下，产品有着定量收益率(表2，3项和3 b)。胺反应物的扩大反应(需要量为1 g的胺作为底物)没有太多影响，所得到的产品的收益率为89%(表2，3项)。在苯甲醛中，可以看到溴和甲氧基官能团具有良好的耐受性存在，反应条件如下(表2，条目3 c和d)。萘甲醛和2位取代的吡啶甲醛也可以发生类似的反应，反应产率分别为90％和94%，其化学式分别如下(表2，条目3 e和3f)。4-氟-1，2-苯二胺与不同的醛在优化反应条件下进展顺利。4-氟-1，2-苯二胺同时可以与与苯甲醛，4-甲基，4-氯，二羟基和甲氧基苯甲醛在不影响这些官能团的化学作用的情况下与它们发生反应（表2，条目3ga-3gf)。2，3-二氨基甲苯和苯甲醛的反应和苯并噁唑的产率都差不多，产率达到了90％（表2，条目3h）。
苯并噁唑的合成：2一苯乙烯苯并恶唑及其衍生物的传统用途是作为荧光增白剂和感光乳剂中的超增感剂，近年来，发现它们具有生物活性，可用于杀菌及抗肿瘤，所以对它们的合成与性能研究日趋活跃。在合成此类化合物的过程中，发现在2一苯乙烯基苯并恶哇的4位上再引入硝基后，它和它的5位取代的衍生物在热性能方面有着其他4位取代衍生物所没有的特性。在显微熔点仪上测定它们熔点的过程中，发现除化合物I 外，其余几个化合物在熔融后，尽管熔体的温度仍在其熔点之上，但这些化合物还是凝结成了新晶体，进一步对其加热，新晶休在较高的温度下再次熔融。D CS 差热分析的结果与肉眼观察到的现象相一致，这表明：它们有两个熔点和两个熔融过程。对它们的X 射线衍射结果进一步表明：第一次熔融前的晶体与第二次熔融的晶体在构型上不一样，换言之，它们是具有同质多晶性性质(Polymorphism)一般说来，具有同质多晶性的有机物其各个异晶体是在不同环境中生成的， 人们往往用不同溶剂重结晶的方法制取各个异晶体。而上述化合物仅仅在受热的条件下，并且通过熔体实现晶体构型的转变。这在我们的研究中，是不多见的。由研究内容及实验结果可知：化合物I 在热处理前后的sD C 图谱中, 虽然都只有一个熔融峰, 但两者的晶型还是有差别的, 后者比前者在衍射角Z e 二21。处多了一个衍射峰。但是, 除此之外, 在其他晶面上的衍射数据相差不大, 几乎在误差范围内。这表明: 化合物I在热处理前后晶型有变化, 但变化前后的两种晶型在构造上差别不大。其余化合物的两组X 射线衍射数据相差较明显, 因此, 它们两种晶型的构造有明显的差异, 这与示差量热法热分析的结果相吻合。这些化合物仅仅受热便会发生晶型的转变，以及可以由熔体在受热的条件下生长出晶体。这些现象均与晶体的晶格能有关。有机物的晶格为分子晶体( 因为其点阵元为分子) ，分子晶体的晶格能在数值上相当于它的升华热，升华热为熔融热与蒸发热之和。由于各异晶休熔融后形成的液体是无物理性能差异的，所以各异体的熔融热之差实际上就代表了它们之间的晶格能差。熔融热大者，所处的状态较稳定，它的晶格不容易被拆散。这些化合物的熔融热△H，熔融嫡△ S ，数据( 由DS C 热分析测得)。这里命名熔点较低者的晶型为廿晶型，熔点较高者的晶型为口晶型。熔融摘△ S二者是由关系式计算而得。由表的数据可以看到：除了化合物I 外, 其余化合物的日晶型无论是beta;晶型， 还是△Hm。都要比各自的a 晶型大, 个别的甚至相差一个数量级以上，并且两种晶型的熔点也相差较大由此,a 晶型受热以后,很容易因晶格点阵上分子排列方式的变化而从一种晶型变为另一种晶型。再则， a 晶型熔融后形成的熔体，由于两种晶型的熔点差，故此熔体相对月晶型而言，是一种过冷液体，此时对其缓缓加热等于是在保温冷却，所以此熔体在受热的条件下，会凝结成结晶度更高，熔点更高的新晶体。化合物I 两种晶型的△H m 及△ Sm 。相差不多，并且两者的熔点也相近，尤其两者的x 射线衍射数据也较相近，由此，与其说它们是两种晶型，还不如说月晶型是a 晶型结晶度更高的一种形式。这样就能更好地解释在热处理前化合物I 的D CS 曲线中熔融峰之所以宽钝，是因为此时的晶体带有较大程度的无定形成分因为晶型没有变，所以反映在D S C 图谱上就只有一个吸热峰，只是由于脱离固化能需要外来的能量，从而使得该吸热峰宽而钝。
苯并恶唑的合成通常需要苛刻的反应条件，并且催化剂的使用也有一定要求。我们的方法对合成苯并恶唑有着极好的应用，反应底物是用2位取代氨基酚与各种醛发生反应，反应条件是在水:甲苯为1;1，反应温度控制在120℃，并且不使用任何金属催化剂(表3)。不同的官能团在芳香醛中如甲基、羟基、甲氧基、硝基、氯、溴、羧酸等都可以发生在反应中(表3，条目6 a-6k 6 r)。从o 取代到 m位取代反应的产量从79％增加到90％和间羟基苯甲醛的产量为93％，（表3，条目6 f - 6 h）。二基取代和三基取代苯甲醛在与氨基酚发生反应时也可以得到所需的产品，且其产率在87 - 95％之间(表3，条目6 l-6p)。观察到在1，2-苯二茂二甲醛的反应中存在高区域选择性(89%)(表3，条目6 q)。杂环乙醛，吡咯-2-甲醛与2位取代氨基酚和5-甲基-2-氨基酚反应的产率分别为78％和85％，（表3，条目6 s和6te)。5-甲基-2-氨基酚可以与不同醛类在优化条件下反应，包括甲基，氯，羟基和被甲氧基取代的苯甲醛，反应产率为89 - 90％(表3条目6 ta-6td)。2位取代氨基酚衍生物的反应比如说2-氨基-3-甲酚、2-氨基-4-氯苯酚、2-氨基-3-甲氧基苯酚与苯甲醛的反应，它们的反应产率为88-91％（图3，条目6u-6w）.
图3，由2-氨基酚与苯甲醛合成苯并噁唑
苯并噻唑的合成：苯并噻唑结构是苯并唑类聚合物(PBZ)中的主要结构，由于PBZ 的高强度、高模量、耐高温的特性，我们考虑将这种结构引入阻燃剂结构中，希望能制备出一类热稳定性和阻燃性能相对良好的阻燃剂。为了增强最终产物的阻燃效果，我们在阻燃剂结构中引入磷元素，最终得到的是一类含苯并噻唑结构的磷酸乙酯类化合物（PBTE）。在本研究中，我们采用正交设计实验研究了PBTE 两步反应中反应时间，原料配比对最终收率的影响。根据实验结果我们得出上述反应的最佳反应条件是：第一步反应中加入催化剂四丁基溴化铵，用量为POCl3 质量的3％，第一步反应的回流时间为6 小时，第二步反应回流时间为2 小时。与文献中反应条件相比，由于将三氯硫磷换成三氯氧磷，同时在反应中加入四丁基溴化铵作为反应催化剂，可以大大节约反应时间，同时这样的反应条件下可以取得80.3%的收
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