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使用钯催化的C-H活化取代苯甲醛肟的选择性邻溴化：应用于取代2-溴苯甲醛的合成。
（作者Emmanuelle Dubost, Christine Fossey, Thomas Cailly, Sylvain Rault, and Frederic Fabis*）
摘要：取代的2-溴苯甲醛由苯甲醛肟通过三个步骤序列合成，其中选择性钯催化邻溴化为关键步骤。邻甲基肟用作为该反应的定向基团。2-溴苯甲醛肟快速脱取代得到具有不错总收率的取代的2- 溴苯甲醛。
2-溴苯甲醛是很有用的合成中间体，因为它们提供了在甲醛或溴取代处反应的可能性，甲醛基被认为是最容易转化的官能团中的一个，溴是由不同过渡金属催化的交叉偶联反应所得。此外，在级联反应中这两种反应性位点的组合，已被成功地用于多种杂环化合物和天然化合物的合成，并已发现在药物化学中有所应用。尽管如此，2-溴苯甲醛的广泛的综合效用仍然受到选择性合成这些化合物的困难的阻碍，导致了低浅的工业效用和高昂的成本。 2-溴苯甲醛的合成可以被归类为三个主要组包括：（1）醛类或前体的亲电芳香溴化，（2）甲酰化再邻 二溴化芳香烃的金属 - 卤素交换，和（3）用溴或DMF作为亲电试剂的定向邻位金属化，在这三种方法中，2-溴苯甲醛的选择性形成仍然非常具有取代依赖性并且强大的定向基团最经常被需求以限制其普遍适用性。
近来，灭活的C-H键的过渡金属催化转化已成为一个用来创建C-C和C-杂原子键新的强大的合成工具。这种方法已经发现在芳香C-H键的官能化上有广泛的应用，成功允许选择性引入许多取代基，包括卤素，芳基，醚，酯，砜，或胺.在这些转换的大多数，一个定向基团需要达到一定的高选择性。在由C-H活化溴化反应的情况下，桑福德第一次描述了使用N-溴代琥珀酰亚胺和吡啶或嘧啶作为定向基团。研究组开发了一个有力的钯 - 催化的卤化方法，使得产生大量的2-卤代的化合物。Yu的研究组描述使用更灵活的官能团如羧酸和乙酰苯胺来定向邻位卤化芳烃。就在最近，乙酰柠檬酸三乙酯肟作为可转化的定位基团在C原子sp2和sp3杂化的C-H功能化中的使用已有报道。这种定位基团在C-H活化条件下已经被显示出是稳定的，且已被作为乙酰苯，嗯唑啉，氨基酸和二醇的前体使用。
考虑到醛类在钯催化的C-H功能化上是弱定位基团，一些作者成功使用苯甲醛O-甲基肟作为定位基团。我们认为苯甲醛O-甲基肟可以作为钯催化溴化反应的邻位定向基团且脱肟后定向为2-溴苯甲醛。此外，苯甲醛O-甲基肟容易从相应使用标准步骤的苯甲醛获得。
我们最初的调查研究是主要基于在不同条件下（溶剂，添加剂和反应时间）苯甲醛O-甲基肟1a的Pd（Oac）2催化溴化。在我们所有的实验中，只有起始原料、单溴化和二溴化化合物被观察，允许反应易于使用核磁氢谱检测（表1）。使用桑福德的条件下，将NBS（2当量）和PdOAc2（10摩尔％）于乙腈中在120℃溶2小时，随起始物料1a按7：3投入获得2-溴苯甲醛肟 1b（条目1）。无钯，原料被回收不变（条目2）。为了提高转化率，我们筛选一些在C-H活化反应（条目3-8）通常使用的添加剂。而使用AgOCOCF3（条目7）导致了相同的结果，其它添加剂对反应是不利的。由DCE取代MeCN作为溶剂导致了起始材料（条目9）转换率更低。然而，使用AgOCOCF3（10摩尔％）则几乎完全转化，但在这种情况下，观察到显著量二溴化化合物1c（条目10）。
表1.苯甲醛O-甲基肟1a的钯催化邻溴化
1a 1b 1c
|
entry |
solvent |
time (h) |
additives |
1a/1b/1ca |
|
1b |
MeCN |
2 |
31/69/0 |
|
|
2b,c,d |
MeCN |
1 |
100/0.0 |
|
|
3b |
MeCN |
2 |
Cu(Oac)2 |
94/6/0 |
|
4b |
MeCN |
2 |
CuBr2 |
100/0/0 |
|
5b |
MeCN |
2 |
K2S2O8 |
66/34/0 |
|
6b |
MeCN |
2 |
AgOAc |
63/37/0 |
|
7b |
MeCN |
2 |
AgOCOCF3 |
39/61/0 |
|
8b |
MeCN |
2 |
PhI(OAc)2 |
43/57/0 |
|
9 |
DCE |
2.5 |
47/47/6 |
|
|
10 |
DCE |
2.5 |
AgOCOCF3 |
4/75/21 |
|
11d |
DCE |
2.5 |
AgOCOCF3 |
50/50/ε |
|
12d |
DCE |
24 |
AgOCOCF3 |
24/71/5 |
|
13d,e |
DCE |
24 |
AgOCOCF3 |
24/76/ε |
|
14c |
AcOH |
2.5 |
AgOCOCF3 |
27/65/8 |
|
15d,f |
DCE |
2.5 |
AgOCOCF3 |
16/76/8 |
|
a 1H NMR比例. b 微波加热.c不加催化剂. d NBS1当量.e 20mol % AgOCOCF 3 . f 1当量AcOH |
||||
减少NBS的量至1当量使得起始物料的转化率和二溴化化合物的数量都减少。24小时内没有1c的明显大量生成，即获得一个好的转化率。相比较DCE，使用AcOH作为溶剂似乎可以加速溴化反应，且我们最后发现在DCE中加入1当量的AcOH对于我们看起来像是在高转化率和低副产品率间的最优折中。
为了扩大这种方法论的适用范围，我们探索取代的苯甲醛O-甲基肟的溴化。对于每个底物，反应条件被调整为给单溴化化合物作为一个主要的产物。最好的结果被概述于表2中。
表2.被取代的苯甲醛O-甲基肟的钯催化邻溴化
2a-14a 2b-14b
|
起始物料 |
条件a |
1H NMR产率(%)b |
|
2-OMe 2a |
Ac-24h |
2b 93 (64) |
|
2-Me 3a |
B-4h |
3b 74 (45) |
|
2-F 4a |
C-5h |
4b 91 (71) |
|
2-Cl 5a |
C-24h |
5b 99 (81) |
|
3-Cl 6a |
B-24h |
6b 76 (37) |
|
3-NO2 7a |
B-24h |
7b 53 (32) |
|
3-Br 8a |
C-24h |
8b 89 (40) |
|
3-F 9a |
B-2.5h |
9b 47 (18) |
|
4-CF3 10a |
C-2.5h |
10b 63( 41) |
|
4-CN 11a |
C-24h |
11b 66 (32) |
|
12b 34 |
||
|
3,4-diCl 12a |
C-24h |
13b 98 (50 |
|
4,6-diCl 13a |
C-24h |
14b 64 (50) |
|
2,3-diMeO 14a |
Ac-24h |
15b 98 (72) |
|
a条件：(A)NBS 1 当量；(B) NBS 2 当量；(C) NBS 2当量，AcOH 1 当量。b单独产率写于括号内（溴化物和起始物料间极性相近导致难以纯化和1HNMR间的差异以及孤立的收益率）， c 90摄氏度。 |
||
正如所料，2-取代的苯甲醛肟 2a-5a 在中度至良好的收益下被选择性地单溴化。由于化合物2a具有强活化甲氧基团，一个较低的加热温度对于避免在120度下观察到的亲电芳香取代（EAS）产
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