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美国FDA：评价非甾体抗炎药在对于心血管疾病的作用
作者：Preethi Pirlamarla, Rachel M. Bond
作者单位：1Department of Cardiology, Northwell Health System, Hofstra Northwell School of Medicine, Manhasset, NY
2Heart amp; Vascular Institute, Lenox Hill Hospital, Department of Cardiology, Northwell Health System, Hofstra Northwell School of Medicine, New York, NY
刊名：Trends in Cardiovascular Medicine（心血管医学趋势）, 2016, Vol.26 (8)
摘要：非甾体抗炎药（NSAIDs）在世界范围内已被广泛用于慢性和急性肌肉骨骼和炎症性疾病。大量证据表明非甾体抗炎药对心血管事件有不良用。这篇评论文章的目的是审查选择性和非选择性非甾体抗炎药对心血管疾病和冠心病事件的风险的现有证据。以及与心血管疾病相关的非甾体抗炎药的时相，和面临增加风险的特定人群。
关键字：非甾体抗炎药；心血管疾病；冠状动脉疾病；心血管疾病风险；风湿性疾病风险；COX-2抑制剂；非选择性类非甾体抗炎药；
介绍
心血管疾病（CVD）
心血管疾病史一系列影响心脏、脑血管或外周血管系统的疾病。它包括冠状动脉疾病（CAD）、高血压心脏病、心肌病、心力衰竭、心脏瓣膜病、心律失常、感染性心内膜炎、周围血管疾病（PVD），胸、腹主动脉瘤、脑血管意外（CVA），和短暂脑缺血发作（TIA）。根据2014出版的全球心血管疾病阿特拉斯的报告，冠状动脉疾病和中风在1990到2010年在全球范围内造成了巨大的负担。鉴于在全球各个地区吸烟，高血压，和不良饮食习惯是冠状动脉疾病的主要危险因素，它还告诉我们预防心血管疾病的基石是控制体重、控制吸烟、降低胆固醇、提升脂肪消耗、增加运动频率，降低血糖和血压等措施来改变生活方式。
越来越多的证据表明非甾体抗炎药不仅增加了已知疾病的风险，而且增加了健康人群的心血管疾病风险。
非甾体抗炎药（NSAIDs）
非甾体抗炎药是一种化学异构的药物，广泛用于抗炎、解热和镇痛。他们的主要作用机制是抑制一类称为环氧合酶（COX）的酶。目前主要有两种同工酶COX-1和COX-2。
在心血管系统中，COX-1和COX-2通道的产物之间的关系是复杂的。血小板中只包含COX-1。这将花生四烯酸转换成血栓素A2（TXA2），一种强烈的血管收缩素以及促凝集剂。内皮细胞合成COX-2同功酶是负责前列环素；这导致松弛和扩张。前列环素也可以与血小板IP受体相互作用，当G蛋白偶联受体与前列环素绑定，可以抑制血小板聚集。因此，一个良好的平衡在于可以维持血小板和内皮细胞壁完整性的COX-1和COX-2的产物。由于COX-1和COX-2同工酶活性的差异，非甾体类抗炎药的分类根据是同工酶的优先作用区域。传统上意义，COX-2抑制剂包括罗非昔布塞来昔布，伐地昔，和罗美昔布、帕瑞昔布。一些独家COX-1抑制剂已被确定；阿司匹林作为最常用的COX-1抑制剂。抑制COX-1和COX-2的非甾体抗炎药都被称为非选择性非甾体抗炎药，包括双氯芬酸，萘普生，布洛芬，茚甲新，吡罗昔康。
非甾体抗炎药由于其抗炎和镇痛作用，已成为应用最广泛的药物之一。尽管它们的广泛使用，他们也不是没有风险，最主要的是胃肠道，脑血管病和心血管疾病的风险。
NSAID的使用与心血管事件之间的关系一直受到大量研究和分析。2000年首次调查了非甾体抗炎药对心血管风险的影响。本次研究研究了研究胃肠道药物万络（力）的剂量依赖性，发现了COX-2选择性非甾体抗炎药之间的联系和心血管疾病风险。此后，多个试验研究了非甾体抗炎药的心血管效应，并已经发出了许多公共警告。2004九月，默克宣布撤回罗非昔布（Vioxx）；这是遵循由美国食品和药物管理局（FDA）发出的关于伐地考昔对冠状动脉旁路移植术（CABG）手术患者影响的黑框警告。因此，在2005年由FDA对塞来昔布
发布了黑盒警告。在2015七月，FDA发布了一个更新的声明，加强他们对非阿司匹林非甾体抗炎药的警告。这一警告强调服用这些药物的患者心肌梗死（MI）和/或CVA的风险增加，对于已知的心脏疾病或危险因素的患者发生的可能性较高。
尽管做了大量的研究，还有许多关于非甾体抗炎药和心血管作用是悬而未决的；非甾体抗炎药心脑血管事件驱动的确切机制，非选择性抗炎药在心血管事件风险（非选择性非甾体类抗炎药），在健康受试者和特定人群的心血管效应，以及非甾体类抗炎药的风险确切的时间。本文旨在回顾现有的关于这些点文献，，以及关于对服用非甾体抗炎药的患者心血管疾病的发生，特别是冠状动脉疾病的发生。
方法论
我们对一系列系统数据库进行了检索，如pubmed.gov，美国心脏病学院和档案，美国医学协会期刊。用的关键词包括“非甾体抗炎药”和“心血管疾病”。文章回顾了2001至2015年间的里程碑式研究，重点介绍了从2010至2015年的最新研究。
非甾体类抗炎药与心血管疾病风险
提出的机制
历史上，心血管不良事件的风险增加与COX-2抑制剂的使用有关。虽然机制还不是很清楚，但主要有两个理论：第一个涉及对COX-1和COX-2的原点平衡的影响。COX-2导致前列环素抑制的减少，从而减少舒张血管和抑制血小板聚集的作用。这一点，结合与COX-1蛋白表达的理论，导致持续的血栓素A2的产生；加速易感病人动脉粥样硬化斑块的形成和破裂。第二理论涉及COX-2产物的损失；在前列腺素减少后导致肾血流量减少，肾小球滤过率下降，并增加醛固酮的生产。这些后果导致的液体潴留和高血压的发展，增加了心血管事件的发生几率。
考虑到提出的COX-2抑制剂相关的心血管事件的机制次于COX-1表达，非选择性非甾体抗炎药理论上应该可以降低心血管风险。然而，正如这篇文章将讨论的，非选择性非甾体抗炎药仍然有着不可忽视的心血管风险。这个机制究竟如何，还没有得到很好的理解。这可能是由于一些非选择性非甾体抗炎药比COX-1有更大的亲和力，从而产生COX-2，COX-2抑制剂的副作用。另一种解释可能是，与引起不可逆血小板凝血恶烷A2抑制的阿司匹林不同，非选择性NSAID仅引起短暂或不完全抑制。
强调心血管疾病风险的里程碑式试验
如前所述，VIGOR研究是澄清NSAIDs CVD风险的最早试验之一。 VIGOR于2001年出版，研究了8076例患有骨关节炎（OA）或类风湿性关节炎（RA）病史的患者，并比较了罗非昔布与萘普生的疗效和不良反应特征。试验得出结论，罗非考昔组的MI发生率接近5倍（罗非昔布组为0.4％，萘普生组为0.1％;相对危险度为0.2; 95％CI：0.1-0.7），差异有统计学意义 总体风险主要在心脏病发作风险较高的患者中，即符合低剂量阿司匹林预防或继发心血管事件（以前的MI，心绞痛，CVA，TIA或CABG）的患者的标准。
VIGOR的研究结果得到了APPROVe试验的支持。2005年公布的这项试验旨在研究罗非昔布在预防结肠直肠癌病史中预防息肉复发的疗效。在这项研究中，2586名患者随机接受罗非昔布或安慰剂。严重的潜在心血管事件也被审查，这些被定义为致命和非致死性MI，不稳定型心绞痛（UA），心源性猝死，致命性和非致命性缺血性卒中，TIA，外周动脉血栓形成，外周静脉血栓形成和肺栓塞（PE）。虽然最初计划是作一项为期3年的研究，但是由于罗非昔布组的心血管事件增加，伴随着更大的心梗风险，试验提前2个月终止。值得注意的是，这种风险发生在18个月的药物治疗后，由此推断长期使用罗非昔布导致心脏病发作或中风的风险几乎是接受安慰剂的患者的两倍。还应该指出，有心血管疾病（CVD）史的患者被排除在研究之外，进一步突出了与罗非昔布使用相关的心血管风险。
与APPROVe类似，塞来考昔（APC）的预防腺瘤是一项旨在研究COX-2抑制剂预防散发性结肠直肠腺瘤形成的有效性的试验，在这项随机、安慰剂对照研究中，2457名年龄在31至88岁之间的患者随机分为两组，每天接受200 mg塞来昔布，每日两次，每日400mg塞来昔布次或安慰剂。不同于APPROVe，心血管疾病（CVD）或有CVD的危险因素的患者都包括在内。虽然研究的治疗仍在进行中，但有心血管事件增加的报道。 随着罗非昔布在2004年的撤出，促使组建了一个独立的心血管专家小组来分析APC试验的心血管事件。这项调查发现，与安慰剂组相比，塞来昔布治疗组的心血管疾病发生率更加有统计学意义。 进一步的亚组分析发现，那些出奇的CVD的患者的风险进一步增加了。
2009年发表的ADAPT（阿尔茨海默病抗炎预防试验）与之前的里程碑试验一样，最初并不是为了评估非甾体抗炎药的心血管风险。该试验是一项为期3年，双盲，随机，安慰剂对照的研究，旨在评估萘普生，塞来昔布和安慰剂对2001年至2004年阿尔茨海默氏痴呆的一级预防。与APC试验相似， 包括了具有心血管疾病或其危险因素的患者。由于其包含COX-2抑制剂，2002年发出了一封关于塞来昔布安全性担忧的请愿书。虽然这个请愿书最终被拒绝，但罗非考昔在两年后才被撤出市场， 最终导致ADAPT（阿尔茨海默病抗炎预防试验）调查员投票中止治疗。治疗效果监测委员会后来发布了安慰性分析结果：与安慰剂相比，服用萘普生的患者心血管和脑血管事件风险显着升高。 令人惊讶的是，与安慰剂相比，塞来昔布组没有观察到这种风险的增加。
跨国的Etoricoxib和双氯芬酸关节炎长期试验（MEDAL）是作为更大的MEDAL计划的一部分出版的研究; 是第一个直接比较COX-2选择性抑制剂与非选择性NSAID的程序。该方案由两项其他随机双盲研究组成 - 对乙酰苯丙氨酸与双氯芬酸钠胃肠耐受性和有效性（EDGE）和EDGE II的研究。研究在2002年至2006年之间的38个国家进行。与非选择性NSAID相比，MEDAL研究的目的是“准确估计COX-2抑制剂的血栓形成心血管事件的相对风险”，而EDGE和EDGE II胃肠道出血率的比较，是将心血管事件用作次要目标。该计划包括患有先前存在的CVD [定义为MI，CABG或经皮冠状动脉介入（PCI）46个月]的患者，以次模拟实际的情况。在MEDAL计划中，共有34,701例OA或RA患者被随机分为依托昔单抗或双氯芬酸组。治疗时间从治疗第1天到最后一次治疗后14天测量，主要终点由MI，UA，心内血栓，心脏骤停，PE，外周动脉血栓形成和突发 心脏死亡构成。研究发现，对于这些终点，艾托昔布和双氯芬酸之间没有明显差异。总体而言，MEDAL方案的意义表明，用COX-2抑制剂和非选择性非甾体抗炎药治疗的患者具有几乎相同的血栓形成心血管事件概率。 特别是在本试验中选择的非选择性非甾体抗炎药时，因为当时双氯芬酸是世界上最常用的非甾体抗炎药。
非甾体抗炎药对CAD（冠状动脉疾病）的影响
非甾体抗炎药用于冠状动脉疾病的效果最初在上述标志性试验中与其他形式的CVD（冠状动脉疾病）一起突出显示。随后，对CAD（冠状动脉疾病）患者的风险进行了进一步研究。在2013年，Olsen等人发表了一项研究：心肌梗死患者NSAIDs的心血管风险的研究。 该研究来自丹麦全国队列研究，其中丹麦国家档案馆在1997年至2009年间确定了128,418名患者。从这些信息中，研究者评估了选择性COX-2抑制剂（罗非昔布和塞来考昔）和非选择性NSAIDS（布洛芬，双氯芬酸和萘普生）的使用以及其治疗的持续时间和总剂量。患者跟踪调查照直到心血管死亡，冠心病死亡或心肌梗死，致命或非
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