英语原文共 10 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料
妥洛特罗贴片的长期安全有效与可接受性研究
Tomohiro Ichikawa【1】satoshi Sugiura[2]《药物研究与报告》。
本文于2013年4月29发表在Dove Press杂志上。
摘要：妥洛特罗贴片属于beta;2肾上腺素激动剂，是第一个经皮支气管扩张剂。它依赖于基质型透皮递送系统，能够让药物在24小时内稳定释放。当妥洛特罗在睡前应用于皮肤，血清中的妥洛特罗浓度在早晨达到峰值。这种药理性质也可以防止血浆药物水平的急剧增加，从而降低不良事件的风险。因为易于使用，只需要每日一次的治疗。使用贴片的患者的依从性优于其他疗法。自1998年推出以来，在任何年龄的哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者的临床疗效得到肯定。其
贴片剂型在许多临床研究中成立，产品安全性好。因此，妥洛特罗目前用于患者长期伴有哮喘和慢性阻塞性肺疾病的治疗。在这里我们回顾一下妥洛特罗在临床试验的结果和已经调查的在肺功能，生活质量和依从性方面问题。我们还讨论了妥洛特罗在临床实践的用处。
关键词：妥洛特罗贴片，长效beta;2激动剂，晶体储层系统，哮喘，慢性阻塞肺疾病
托洛特罗贴片在日本开发，是第一种用作夜间哮喘的治疗方法，含有beta;2肾上腺素激动剂的粘性透皮贴剂。目前用于治疗长期哮喘和慢性病阻塞性肺疾病（COPD）。贴片每天应用于皮肤，持续释放并保持有效24小时。妥洛特罗只需要每日一次的治疗坚持是非常好的，此外其治疗慢性气道疾病的临床疗效和安全性自1998年推出以来已经得到肯定。在这次审查中，我们描述了妥洛特罗的特点，并提供证据验证其在哮喘和COPD中的长期疗效。我们还讨论其安全性和病人的可接受性。
妥洛特罗贴剂配方
哮喘的夜间恶化，简称为“夜间哮喘”，是一个常见且重要的问题。对7729例不同病人的哮喘的严重程度调查显示，其中74％的人每周至少一次在晚上醒来，64％的人每星期至少三次由于哮喘症状唤醒。定义了夜间哮喘作为潜在哮喘病症的可变性，这与气道高反应性和肺功能恶化症状增加有关。这些变化与之相关肺功能的昼夜改变也有关联。通过呼气峰值流量或强制呼气量对肺功能测量表示出在一个健康的个体根据不同时间而有所不同节律，最大肺功能发生在大约下午4点左右，与正常变异范围（5％-8％）相比，健康受试者的肺功能夜间比哮喘患者肺功能的节律变化超过15％。哮喘需要基于昼夜节律的时间控制防止下降从而改善患者生活质量。最初开发了妥洛特罗贴片以防止早晨药物浓度下降并维持药物疗效超过24小时（图1）。为了实现这一点，托洛特罗品牌（Hokunalinreg;，日本雅培日本有限公司，东京，丸木有限公司，大阪，日本）将含有结晶和分子以粘合剂层形式用于透皮递送系统。它被称为晶体的受控药物释放系统（图2）。妥洛特罗应用于皮肤逐渐经皮吸收。作为贴片中的药物分子减少，另外的分子是通过将妥洛特罗晶体分解成分子和可吸收的形式转变而来。这个机制使得妥洛特罗能够定时释放，这意味着当哮喘症状出现时，药物浓度可达峰值最高。因为目前可用的口服beta;2激动剂，如妥洛特罗，沙丁胺醇，特布他林和班布特罗，在给药3小时内达到血清峰值，以前服用这些药物的哮喘患者睡眠时间不能达到凌晨。另外，口服beta;2激动剂由于陡峭的增加往往具有临床上显着的全身性不良反应，影响如震颤和心悸。
血浆药物水平
逐渐持续的药物释放，从而降低高浓度血浆药物导致的全身不良反应的风险。
药代动力学
Uematsu等人研究了妥洛特罗的药代动力学，通过皮肤或通过气溶胶吸入给予健康男性志愿者。当2mg时给予健康成年人，发现是最高浓度吸收，吸收滞后时间约4小时。血清中十四醇的浓度达到9-12小时施用后24小时内逐渐减少。血清蛋白最高含量为1.4ng/ mL，高于目标有效血清浓度1.0ng/mL。尽管十四醇吸入后迅速吸收，血清中妥洛特罗水平在较长时间内维持在有效范围内。应用后24小时内平均吸收率为90％，应用后平均尿量恢复为6％。据文献报道，妥洛特罗贴片是适合于防止因血清峰升高的早晨药物水平下降。类似当妥洛特罗贴片用于中度至重度哮喘的儿童受试者时观察药代动力学，30公斤接受1毫克妥洛特罗，血清中的妥洛特罗浓度达到峰值12小时后仍保持适当的水平。应用后24小时，血浆妥洛特罗峰值水平为1.33 ng/mL，达到此水平所需的时间为14小时，呼气峰值流量显着改善，无副作用被报道。因此，托洛特罗贴片也适用于哮喘儿童。
用药和给药
一般来说，建议成人2毫克，9岁以上儿童0.5 mg，6个月至2岁的儿童1mg 3-8岁的儿童，贴片应用于皮肤在胸部，背部或上臂上每天一次。虽然妥洛特罗的应用时间描述不明确而且可能依赖于疾病状况，但是这将是最有效用于治疗哮喘的。
临床疗效
哮喘药物包括两种类型，即控制剂和缓解剂。 控释剂是每天服用的药物长期维持哮喘症状和改善肺功能。 抗炎药物，如吸入皮质类固醇（ICS）和长效支气管扩张药，被列入此类别。ICS是最有效的控制剂，并且是首选用于抗炎治疗哮喘。长效beta;2激动剂（LABAs），包括沙美特罗和福莫特罗也被归类为控制剂药物。在日本的预防指南中对哮喘的治疗也是将妥洛特罗归类为控释药物。不推荐使用LABAs作为单药治疗，因为这些药物对哮喘气道炎症潜在的炎症无作用。 所以LABAs应该仅用于ICS的管理的哮喘。Tamura等人进行了一项多中心，随机，双盲，平行组研究调查其疗效和安全性。在这项研究中，239名成年人中患有ICS治疗的哮喘患者随机分配接受1 mg托洛特罗每日（n=116）或每天2mg 妥洛特罗贴片（n =123）。在四周的治疗期间，平均峰值早晨两组呼气流量均显着从基线增加。这个增长高剂量组比较低剂量组更高。 在两组中，使用短效率的频率beta;2激动剂作为救援药物从基线明显减少，无统计学差异。两组之间使用短效beta;2激动剂作为救援药物或。
虽然在长期治疗哮喘方面ICS被广泛用作一线控释剂，ICS就是单独治疗中度至重度的患者哮喘。在全球治疗哮喘指导方针中，LABAs被定位为ICS的附加控释剂，因为它们显着改善气道阻塞和症状。释放茶碱，设计缓慢释放延长时间。白三烯受体拮抗剂也被认为是有益的附加药物，具有抗炎活性以及支气管扩张作用效果【13-16】。据报道，低剂量持续释放茶碱可与低剂量ICS联合用于治疗哮喘患者【17,18】。白细胞三烯受体拮抗剂减轻中度患者所需ICS的剂量，ICS单药对严重哮喘和改善哮喘控制患者的治疗不好控制。
Hozawa等人研究了妥洛特罗的早晨呼气流量，二十四名哮喘患者已经单独随机接受ICS2 mg/天妥洛特罗治疗。四周显着改善在早晨呼气气流和支气管高血压反应性，气道嗜酸性粒细胞减少，在接受附件的组中观察到渗透托洛特罗。
此外，持续释放茶碱和白三烯受体是患者比较接受的ICS拮抗剂。为了确定哪些药物是最合适的附加物治疗。 将已治疗的65例哮喘患者单独ICS随机分为4组：仅ICS; ICS妥洛特罗; ICS持续释放茶碱或ICS白三烯受体拮抗剂。ICS妥洛特罗组与其他三组治疗4周后，FEV1峰值呼气流量值显着上升。 这些数据表明，妥洛特罗贴片可能是最有效的附加控制剂。
Horiguchi等人调查了长期疗效哮喘患者的妥洛特罗贴片在持续性轻度至中度哮喘患者的治疗情况【22】。在有或没有ICS情况下使用妥洛特罗一年。使用妥洛特罗6个月所有患者早晨呼气流量峰值显着增加，这个有益的效果在整个研究过程中得到保持，这表明妥洛特罗可以用于长期治疗哮喘。
妥洛特罗的儿童哮喘疗效管理的也已被调查。中度至重度哮喘患儿接受治疗，峰值呼气流量值为24小时后显着增加在基线 。Katsunuma等调查了贴片能有效抑制由上呼吸道引起的哮喘症状感染恶化【23】。六个月至三岁的儿童持续性轻度至中度哮喘患者接受抗炎药物上呼吸道症状时发生肠道感染。治疗组的呼吸系统症状出现之后，妥洛特罗更快地解决上呼吸道感染的发生。总呼吸症状评分为在妥洛特罗组中也显着降低。这些数据表明，妥洛特罗贴片可改善肺功能，抑制哮喘症状与儿童上呼吸道感染相关。 因为贴片使用简单，这是一个实用治疗婴儿和幼儿的有效方法。吸入LABA与ICS组合是一种广泛用于治疗哮喘方案，藤本等人使用ICS寻求确定不受控制的患者的哮喘最佳治疗方法。在本研究中，伴随沙美特罗与妥洛特罗或双剂量的ICS【24】，仅沙美特罗加入ICS组明显改善了早晨和晚上峰值呼气流量。小林等人进行了一项交叉研究来进行调查妥洛特罗和沙美特罗对哮喘控制有有益的作用方面。256例患者持续性哮喘接受丙酸氟替卡松每天200-800g。首先用妥洛特罗贴片治疗四周后再切换至吸入沙美特罗。接下来的四周，与罗非特罗贴片相比沙美特罗显着提高了峰值晚间呼气流量。Nishiyama等人也进行了交叉试验比较沙美特罗与妥洛特罗的临床疗效。54例中度至重度哮喘患者的补片接受低剂量ICS【26】。患者分为两组，一个接受妥洛特罗和另一个接受吸入沙美特罗。四周后患者转为替代治疗。两种药物均显着增加平均峰值呼气流量，虽然妥洛特罗的效果肺功能低于沙美特罗组。虽然这些研究表明吸入沙美特罗是比替罗特罗补丁更能有效哮喘患者的肺功能，依然广泛在日本的用作ICS附加药物。其易于使用，是LABA的有效替代品。
妥洛特罗与沙美特罗相比用于治疗COPD。LABA是全球倡议中用于治疗稳定性COPD的最初药理疗法之一，用于慢性阻塞性肺疾病（GOLD）和日本COPD治疗。妥洛特罗贴片列在LABAs下作为COPD药物。在随机，多中心，平行组，比较与BAREC研究，Fukuchi等比较了92例稳定型COPD患者（GOLD II期和III期），妥洛特罗贴片与吸入沙美特罗12周的疗效和安全性【28】。在治疗期间早晨和晚间呼气流量明显改善，两组均无组间显着差异。在托洛特罗组总SGRQ在八周时候得分均有明显改善点，但不是在沙美特罗组中（图3）。此外，妥洛特罗组中明显好于沙美特罗组，没有严重的不良事件。这些结果表明妥洛特罗贴片的临床疗效在长期管理COPD患者是优于沙美特罗的。
我们的研究小组比较了妥洛特罗贴片与吸入沙美特罗的补液【11】对支气管扩张功效。对于稳定型COPD患者（GOLDⅡ期和Ⅲ期），妥洛特罗和沙美特罗改善FEV1，呼气能力和吸气能力从基线超过24小时，并且沙美特罗对支气管扩张作用的效力是大约是四氢叶酸的三倍。这两个治疗组的结果差异在此可能是由于研究设计。 它一直报道说单次暴露于丁香球蛋白贴剂可能支气管扩张作用不足，因为它需要几天才能达到有效的血药浓度。需要进一步研究来澄清支气管扩张作用。
妥洛特罗茶碱的COPD茶碱长期以来一直用作支气管扩张剂治疗COPD。因为茶碱比吸入长效支气管扩张剂的效果较差，耐受性较差被推荐为COPD的二线治疗GOLD。茶碱在稳定的COPD中具有支气管扩张作用，但已经被注意到最近低剂量茶碱COPD中具有抗炎作用【31】。因为严重的肺功能不全，痴呆等原因，妥洛特罗贴剂经皮给药和口服茶碱被认为是COPD患者不能使用的二线选择吸入LABA或长效抗毒蕈碱剂。Minami等人报道了一项通过随机，对照，交叉研究比较妥洛特罗和茶碱的临床疗效。将COPD患者稳定COPD（GOLD一至四期）随机分配给茶碱组或四氢叶酸补丁组进行四周治疗，然后切换到替代药物。在接下来的四个星期。有显着改善症状，包括痰量，咳嗽发现喘鸣的频率和严重程度都有所降低，SGRQ评分也显着改善了。这些结果表明妥洛特罗比茶碱更有效稳定COPD。 Kanehara等人比较了抗炎药低剂茶碱的活性和临床疗效，在患有COPD的患者中使用了十四指肠贴片研究中【26】，30例稳定型COPD患者（GOLD一期和二期）随机接受茶碱或妥洛特罗贴片。茶碱肺功能明显改善，炎症细胞在8周数量减少，而妥洛特罗组肺功能无明显改善，并没有显示任何抗炎症反应。虽然有很多报道已经证实其COPD患者的支气管扩张作用尚不清楚，妥洛特罗贴片在这项研究中未能改善肺功能，可能的是妥洛特罗与低剂量茶碱相比在COPD患者的呼吸道中具有较少的抗炎作用。
妥洛特罗的添加剂作用
已经收到患者治疗COPD使用两种或多种长效支气管扩张剂，如果症状不稳定，则用于治疗COPD单药治疗。长效的组合支气管扩张剂优选增加单一剂量代理人的疗效和不良反应。beta;2受体和毒蕈碱受体（M3）都分布在中央和外围气道，鉴于迷走神经纤维主要支配中枢气道。另外，因为在整个药物中，通过支气管或肺循环的气道分布更广泛。在这种情况下，组合使用妥洛特罗和噻托溴铵治疗改善中央和外围气道阻塞比抗胆碱能单药治疗的程度更大。另外，改善周边气道阻塞使用吐丁酚贴片可减少静脉肺运动期间恶性通气和动态恶性通气，使COPD患者的生活质量得到改善。在多中心，平行组，比较BAREC II研究中，Ichinose等人研究了其疗效和安全性。妥洛特罗贴剂联合吸入噻托溴铵，在COPD患者中具有抗胆碱能作用。经过两周的磨合期，103例患者稳定COPD（GOLD分期II和III期）随机接受妥洛特罗吸入八周。强制肺活量和FEV1明显改善。观察到只有在接受杜洛替罗补丁吸入的组中吸气能力显着改善，早晨的百分比变化和晚上呼气流量从治疗开始后一周显着增加，改善整个研究期间维持呼气流量。早晨和晚上呼气流量升高，在妥洛特罗吸贴片入中吸气量显着较大于噻托溴铵组和比噻托铵组（图4）。观察到SGRQ评分显着改善托洛特罗吸入噻托铵组（图3）。两种治疗均未发生严重不良事件。
图4：与噻托溴铵组合使用的特洛特罗贴剂对峰值的影响，早晚呼气流量。注意：来自基线的呼气峰值流量百分比变化显示在在给予噻托溴铵或噻托溴铵与给丁醇溶液后第4周和第8周
剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料
资料编号：[138341]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word
以上是毕业论文外文翻译，课题毕业论文、任务书、文献综述、开题报告、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
