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通过钯催化的交联反应对吡咯并[2,3-d]嘧啶的功能化
—S. Tumkevicius1* and J. Dodonova1
本篇文章回顾了吡咯并[2,3-d]嘧啶系列中钯催化的交叉偶联反应（Heck，Sonogashira，Stille，Suzuki），重点是生物活性和功能材料的合成。
关键词：吡咯并[2,3-d]嘧啶，生物活性，环化，荧光，Heck反应，钯催化，Sonogashira反应，Stille反应，Suzuki反应。
由稠合的6 / 5-元环体系构成的杂环构成具有包括显着的生物活性的各种有价值的性质的重要类别的化合物。 在这些杂环中，吡咯并[2,3-d]嘧啶占据独占地位，主要是由于其与生物嘌呤的结构相似。 例如，这包括天然存在的核苷抗肿瘤抗生素如结核菌素，益多霉素，桑霉素和卡德勾霉素 [1,2]，选择性和有效的磷脂酰肌醇4激酶抑制剂，如echiguanines A和B [3] 天然存在的抗叶酸抗代谢药如培美曲塞[4]
图1
因此，吡咯并[2,3-d]嘧啶是用于开发类似物和通过修饰取代模式合成新衍生物的有吸引力的支架。将各种取代基引入分子的一种特别有效的方法是通过钯催化的交叉偶联反应形成C-C键[5,6]。在这篇综述中，我们介绍了用于吡咯并[2,3-d]嘧啶支架功能化的钯催化反应的文献调查。文献涵盖到2011年年中。为了清楚起见，数据的呈现是基于吡咯并[2,3-d]嘧啶碳原子的位置而组成的，其参与C-C的形成键。吡咯并[2,3-d]嘧啶通常被称为7-脱氮嘌呤，这导致母体杂环的编号不同。在本综述中，吡咯并[2,3-d]嘧啶体系编号，衍生物按照如下所示的系统命名法命名。
图2
1.1 2-取代的吡咯并[2,3-d]吡啶的合成
在文献中关于通过钯催化的交叉偶联反应合成2-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶的报道很少。 因此，在寻找有效的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂时，合成了一系列带有杂环位置2上的脲基苯基结构单元的4-吗啉基吡咯并[2,3-d]嘧啶6，并进行生物活性评价[7] 。 通过2-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶2与频哪醇的Suzuki偶联得到2-（4-氨基苯基）吡咯并[2,3-d]嘧啶3，合成目标化合物6 在Pd（PPh 3）4 / aq 2 M Na 2 CO 3的存在下，在微波辐射（MW）下，在130℃下，将4-氨基苯基硼酸在二甲氧基乙烷中的酯。 这些条件也适用于通过2-氯-4-吗啉基吡咯并[2,3-d]嘧啶1和2的反应合成2-（3-取代的） - 苯基吡咯并[2,3-d]嘧啶4和5 与相应的芳基硼酸。
图1.1.1
最近，这篇综述的作者，寻求获得2,4-二芳基吡咯并[2,3-d]嘧啶，用于研究其光物理性质，发现4-芳基-2-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶7在使用各种催化剂和259的常规条件下在芳基硼酸的Suzuki偶联反应中是惰性的配体如PdCl 2（PPh 3）2，PdCl 2（dppf）（dppf-1,1-双（二苯基膦基）二茂铁），Pd（OAc）2和PCy2（2-联苯基）（Cy-环己基），PCy2 [ 2，6 - （MeO）2-2-联苯]，P（t-Bu）2（2-联苯），P（i-Pr）2（2-联苯）和dppf [8,9]。相比之下，7-Boc衍生物8与选择的芳基硼酸的Suzuki偶联良好地产生了带有杂环部分的2和4位上不同芳基的吡咯并嘧啶9。在Pd（OAc）2 / PCy2（2-联苯）/ K3PO4）作为催化剂体系的存在下，通过将反应混合物在1,4-二恶烷中回流来完成Suzuki偶联。除去7-Boc基团，得到相应的2,4-二芳基吡咯并嘧啶。
图1.1.2
还显示Suzuki反应在杂环的位置4和7处进行带有2-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶11的芳基[10]。
图1.1.3
[8-10]报道的结果表明，2-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的低反应性的原因可能是在碱性反应条件下吡咯氮与硼酸或钯催化剂的相互作用
1.2 4-取代的吡咯并[2,3-d]吡啶的合成
在几篇论文中，研究了2,4-二氯吡咯并[2,3-d]嘧啶与杂芳基三丁基锡烷或芳基硼酸的Pd（0）催化反应，以获得有效的腺苷A2A拮抗剂[11]或具有抗分支杆菌活性的化合物[ 12]，或具有吡咯并[2,3-d]嘧啶核心的荧光材料[8,10]。 7-取代的衍生物13和14与相应的杂环有机锡化合物的反应在室温或50℃，Pd催化剂存在下在DMF中进行[11,12]。 4-区域异构体15和16（R = Cl）的形成可能是由于施加了温和的反应条件。
图1.2.1
在2,4-二氯吡咯并[2,3-d]嘧啶17的Suzuki反应中，通过在60-70℃下进行偶联并使用1.2当量即可获得区域选择性。 的相应的芳基硼酸[8]。 形成4-芳基-2-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶18。 化合物17与2.4当量的硼酸在二恶烷中回流，得到双Suzuki偶联与2,4-二芳基吡咯并[2,3-d]嘧啶19。
图1.2.2
值得注意的是，用Boc基团保护N-7降低了2,4-二氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的Suzuki偶联的区域选择性。 与未保护的吡咯并[2,3-d]嘧啶17相比，保护的化合物13更容易与芳基硼酸反应，得到更高的收率的2,4-二芳基衍生物20。
一系列吡咯并[2,3-d]嘧啶核糖核苷21,25作为具有4位芳基或（het）芳基和5位H，F或Cl原子的有效细胞生长抑制剂， 相应的受保护的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶核糖核苷22,24与（het）芳基有机金属化合物进行催化交叉偶联反应（Suzuki或Stille），然后脱保护，或通过未保护的4 - 氯吡咯并[2,3-d]嘧啶核糖核苷23与（het）芳基硼酸[13]。 在4,5-二氯 - （X = Cl）或4-氯-5-氟吡咯并[2,3-d]嘧啶24（X = F）中交叉偶联的优选位置是位置4.在铃木和 Stille交叉偶联反应，化合物24（X = Cl，F）得到5-氯 - 或5-氟吡咯并[2,3-d]嘧啶25作为唯一的反应产物。
图1.2.3
类似地，在Pd（PPh 3）4 / K 2 CO 3（甲苯）存在下，在85℃下加入（het）芳基硼酸的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷酸26提供4-（叔丁基）芳基吡咯并[2,3- d]嘧啶27 [14]。 注意到在这些反应中2-噻吩基和2-呋喃基硼酸不具有足够的反应性。 因此，代替使用与相应的锡烷的Stille偶联，得到相应的高纯度产物27（R1 = 2-噻吩基，2-呋喃基）。
图1.2.4
2-新戊酰氨基-4-乙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶，用于合成吡咯并[2,3-d]嘧啶系列的抗叶酸剂的有用前体，通过4-氯 -2-新戊酰氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶与三丁基乙烯基锡烷[15]。
最近，通过研究卤代嘌呤等排杂环之间的Stille反应的特性，已经通过将4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶28的偶联合成了几种4-（5-咪唑基）吡咯并[2,3-d] 嘧啶29与对应的咪唑烷基锡在PdCl 2（PPh 3）2存在下在四氢呋喃中回流4小时[16]。
图1.2.5
通过相应的钯催化的交叉偶联反应合成几个致密取代的5-氨基-4-芳基-7-甲基-2-甲硫基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯31 在Pd（OAc）2 / PCy2（2-联苯基）/ K3PO4存在下，与芳基硼酸反应生成4-氯衍生物30。 化合物30与2-甲酰基苯基硼酸的交叉偶联反应进行随后的环化，并导致四环杂系 - 1,3,4,6-四氮杂苯并[cd，f]薁32 [17]。令人感兴趣的是，在Suzuki反应条件下，5-（二乙酰基氨基）吡咯并[2,3-d]嘧啶33与选择的芳基硼酸没有得到相应的4-芳基吡咯并[2,3-d]嘧啶34。
图1.2.6
使用4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶35与2-乙酰氨基苯基硼酸或（吡唑-4-基）硼酸频哪醇酯的Suzuki交叉偶合合成中间体36和37， （4-吡唑基）吡咯并[2,3-d]嘧啶38 [18]和具有Janus激酶（JAK2）抑制活性的四环异系统39的衍生物[19]。
图1.2.7
在Pd（PPh 3）4 / Na 2 CO 3存在下，将4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶40与电子不足（2-三氟甲基）苯基硼酸反应，得到4-（2-三氟甲基）苯基吡咯并[2,3- d]嘧啶41 - 促肾上腺皮质激素释放激素（CRH1）的拮抗剂[20]。
通过Sonogashira交叉耦合反应在吡咯并[2,3-d]嘧啶的位置4处形成C-C键首先由S.Cacchi [21]报道。 使用Pd（OAc）2（PPh 3）2 / CuI / i-Pr 2 NH作为催化剂体系，使用吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-三氟甲磺酸酯42与4-戊炔酸反应。 得到化合物43，收率89％。
图1.2.7
对分子中带有各种反应性官能团的吡咯并[2,3-d]嘧啶30进行了关于4-卤代吡咯并[2,3-d]嘧啶与不同末端炔烃的Sonogashira偶联的研究[22,23]。 发现反应非常缓慢。 为了实现完全转化，必须使用大量过量的炔（10当量）。 作为交叉偶联反应的副产物的二乙炔通常伴随目标化合物的形成。 钯催化剂和碘化铜必须使用合理的量（高达10mol％PdCl 2（PPh 3）2和20mol％CuI）。 当反应中使用4-碘吡咯并[2,3-d]嘧啶44时，所有这些缺点消失。 显示交联反应在室温下使用2-3mol％PdCl 2（PPh 3）2进行，得到相应的4-炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶45。 此外，在反应中不需要使用额外的配体。
图1.2.8
在化合物44与2-乙炔基-N-甲磺酰苯胺的Sonogashira反应中，观察到环化产物4-（2-吲哚基）吡咯并[2,3-d]嘧啶47的形成以及交联偶联产物46 因此，制备了合成吡咯并[2,3-d]嘧啶47的一锅法，在Sonogashira交叉偶联反应结束时加入CuI。 化合物47进一步用于构建含有1,3-二氮杂环的稠合杂环48 [22,23]。
图1.2.9
1.3 5-取代的吡咯并[2,3-d]吡啶的合成
由F.W.Hobbs [24]在1989年报道了使用交叉偶联反应形成吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷的5位的C-C键的第一个报告。 5-氧代吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷类似物49在Sonogashira反应条件下与N-（丙-2-炔-1-基）三氟乙酰胺反应，得到5-炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶50 收益良好。 发现钯（0）与铜（I）的比例非常重要。 例如，当使用Pd（0）至Cu（I）比为1:1时，不发生反应。 当在DMF中进行Sonogashira反应并且Pd（0）与Cu（I）的比例为1:2时，获得最好的结果。合成核苷类似物50作为DNA聚合酶的标记底物。
图1.3.1
同样的反应由M.J.Robins等人研究 [25]。 他们发现化合物49的交叉偶联反应在环境温度下使用PdCl 2（PPh 3）2或Pd（PPh 3）4 / CuI和三乙胺作为碱进行平滑反应。 用Pd（PPh 3）4获得稍高的产率。 反应结果中最重要的因素是溶剂。 当反应在DMF中进行时，产物的产率最高并且没有明显量的副产物。
ED Edstrom和Y. Wei在1994年显示7-（beta;-2-脱氧核糖基）吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-三氟甲磺酸酯51可用于合成各种5-取代的吡咯并[2， 3-d]嘧啶核苷52，使用甲氧羰基化，Sonogashira，Heck和Stille钯催化反应[26]。
吡咯并[2,3-d]嘧啶系列中的钯催化羰基化反应成功应用于合成来自A-431细胞膜 - e链A（55a）和B（55b）的磷脂酰肌醇4-激酶的有效抑制剂 ）[27]。 关键步骤是在PdCl 2（PPh 3）2存在下，5-碘-2-新戊酰 - 氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-4（3H） - 酮（53）与一氧化碳和2-氨基丙腈的反应，温度为80℃，溶剂为DMF。
5-炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷类似物在反义核苷酸的开发，DNA聚合酶的底物和将非放射性荧光标记引入核酸中是有意义的。 通常通过相应的5-碘吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷的Sonogashira反应与合适的末端炔基或通过中间体的官能团转化引入吡咯并[2,3-d]嘧啶的位置5处的炔基 ，例如含有核苷的5-（3-三氟乙酰氨基） - 丙炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶部分[28-44]。 以下，示出了具有适于进一步修饰或稳定DNA双链体的荧光标签和部分的5-炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷的多种结构56-63。
图1.3.2
使用5-碘吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷64和乙炔基尼罗红[40]和4-乙炔基苯丙氨酸[45]之间的Sonogashira偶联反应，通过刚性乙炔接头标记的吡咯并嘧啶核苷65,66具有 被合成。 化合物65 [40]的合成研究表明，保护吡咯并[2,3-d]嘧啶的5-OH或氨基显着提高了交联剂的产率，而Pd对 CuI的比例，催化剂负载或反应温度对反应结果没有影响。
图1.3.3
化合物66的合成在Pd（OAc）2，P（3-NaSO 3 C 6 H 4）3，CuI和i-Pr 2 NEt存在下，在水 - 乙腈2:1的混合物中于80℃进行[45]。 位点5修饰的吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷被证明是DNA聚合酶的合适底物。
图1.3.4
值得注意的是，Sonogashira偶联在含水条件下使用
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