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中度肝损伤对口服低氧诱导因子脯氨 酰羟化酶抑制剂 Roxadustat的药代动力学和药效学的影响
简介
背景和目的 Roxadustat（可博美）是III期发展中的一种缺氧蜕膜因子脯氨酰羟化酶抑制剂，用于治疗与慢性肾脏疾病相关的贫血。这项研究评估了中度肝损伤对Roxadustat药代动力学，药效学和耐受性的影响。
方法 这是一项开放标签的研究，其中8名中度肝功能障碍患者（肝硬化Child-Pugh评分为7-9）和8名具有正常肝功能（身体质量指数，年龄和性别）的受试者接受单次口服100 mg禁食条件下的罗克斯达司他剂量。中度肝脏受损的受试者在给药144小时后收集血样，并在给药后96小时收集肝功能正常的受试者的血样。
结果 在中度肝损伤受试者中，从药物给药时间到无穷大（AUC 3）和观察到的最大浓度（C max）的浓度 - 时间曲线下面积（AUC）分别比肝功能正常对象高出23％[地理最小二乘法平均比（GMR）123％; 90％CI 86.1-175]和降低16％（GMR 83.6％; 90％CI 67.5-104）。 平均末期半衰期（t-）在中度肝损伤受试者中似乎较长（17.7比12.8小时），然而，单次口服给药后（CL / F），在口服给药后平衡分布的表观体积（Vz / F）和t-的表观总体清除率之间的主体间变异性大约高两倍。红细胞生成素（EPO）从给药到最后可测量的EPO浓度（AUCE，最后）和最大效应（Emax）的基线校正AUC为31％（GMR 68.95％; 90％CI 29.29-162.29）和48％（GMR 52.29％; 90％CI 28.95-94.46）分别比肝功能正常的受试者低。单次口服Roxadustat剂量通常耐受性良好。
结论 本研究证实了肝脏损伤模型相对于正常肝功能受试者的罗克斯达司特的药代动力学和药效学的影响。这些差异预计不具有临床意义。
要点
中度肝损伤受试者相对于具有正常肝功能的受试者，显示出roxadustat药代动力学和药效学变化。
这些差异预计不具有临床意义，或者对于具有中度肝功能损害的受试者来说，需要采取不同的给药策略。
单次100mg口服剂量的Roxadustat在中度肝损伤受试者和正常肝功能受试者中通常耐受性良好。
1.导论
慢性肾脏疾病（CKD）是一种长期进行性疾病，导致肾功能下降，进展为肾衰竭和终末期肾病（ESRD）[1,2]。 ESRD最终导致了透析或肾移植的需要[3]。全球CKD已经成为一个重大的公共卫生问题，近几十年来，CKD的发病率持续上升。这可能与肥胖，糖尿病和高血压等危险因素的增加有关[1]。对26项基于人群的研究进行系统综述，发现年龄ge;30岁的CKD患病率中位数为7.2％，[64岁以上患病率在23.4％〜35.8％之间] [4]。
贫血是CKD患者的常见并发症，其发病率随疾病的演变而增加[5]。贫血的发病机制是多因素的，但减少红细胞生成素（EPO）产生和身体吸收和使用铁的能力受损被认为是重要的病因学因素[5]。据认为，贫血对CKD和ESRD患者的过度发病率和死亡率有贡献[5]，贫血严重程度与住院风险和合并症状数有关[6]。
目前CKD的治疗方案包括注射红细胞生成刺激剂（ESAs），铁补充剂和输血。目前的治疗方法与铁毒性[7]，厌食反应[8]，心血管风险[9]，血栓栓塞并发症[10]以及同种异体感冒（由于输血）的风险等副作用相关，与器官移植排斥反应增加有关[11]。
Roxadustat（FG-4592）是一种新型口服活性的小分子缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂，用于临床开发，用于治疗CKD患者的贫血[12]。 HIF是通过诱导红细胞生成对细胞环境中的低氧作出反应的蛋白质转录因子[12,13]。与红细胞生成刺激剂（ESAs）相比，它诱导红细胞生成素（EPO）水平较低的红细胞生成。
Roxadustat主要通过I期氧化和II期缀合（葡糖苷酸化和糖苷化）消除。此外，roxadustat与人血浆中的蛋白质高度结合，主要是白蛋白。
本研究的主要目的是确定中度肝损伤对施用单次口服Roxadustat剂量100mg后的Roxadustat的药物 - 动力学的影响。研究的次要目标包括药效学评估和Roxadustat耐受性的评估。
- 方法
2.1研究设计
这是一个单中心（保加利亚索菲亚大学医院St Ivan Rilski），单剂量的开放标签研究调查了中度肝损伤受试者和正常肝功能的对照受试者的Roxadustat的药代动力学，药效学和耐受性。中度肝功能损害和肝功能正常的对象性别，年龄（plusmn;5岁）和体重指数（BMI）均良好匹配（plusmn;15％）。在前一天入院后，至少10小时进行隔夜，受试者接受单次口服剂量的100mg Roxadustat片。 4小时后允许进行标准餐。具有正常肝功能的受试者住在临床单位5天，而中度肝损伤患者在临床单位为7天（第7天出院）。选择100mg剂量的Roxadustat是因为它在治疗剂量范围内，并且允许在具有中度肝损伤的受试者中对全身暴露于Roxadustat的潜在增加。总的来说，单剂量的100mg被认为是临床相关的，安全的管理和能够准确地表示在这个人群中Roxadustat的药物动力学。
在给予正常肝功能受试者和给药后144小时的时间内，收集血浆样品，用于测定血浆EPO水平和Roxadustat药代动力学分析，尿液样品用于Roxadustat（药代动力学）分析。在具有中度肝功能受损的受试者中，考虑到具有中度肝损伤的受试者中Roxadustat的潜在更长的终末半衰期（t-）。
该研究是按照协议书，良好临床实践和国际协调会议（ICH）指导方针，有关临床研究行为的适用条例和指导原则以及赫尔辛基宣言的伦理原则进行的[14,15]。所有受试者提供书面知情同意书，审判方案经独立伦理委员会批准。
2.2主体
本研究对象为成年男性（年龄18-80岁，体重指数18.5-34.0 kg / m2，筛查体重C50 kg）。 根据Child-Pugh分型（肝硬化Child-Pugh B [评分7-9分]）评估中度肝功能损害患者。 中度肝功能损害的定义是由于存在以下两个或多个标准：降低血清白蛋白（B28 g / l），血清胆红素升高（C51.312 lmol / l或3 mg / dl），延长凝血酶原时间（B6延长至正常上限），腹水和脑病。
排除标准包括对研究药物的已知或疑似过敏，已知历史或任何其他相关医疗状况的诊断，以及在研究药物治疗2周内使用任何规定或非处方药（包括维生素，口服避孕药，天然和草药）。如果其药物治疗的剂量在筛选前4周内发生改变，则排除具有中度肝功能受损的受试者。研究期间的限制包括可能与循环，胃肠，肝或肾功能（例如酒精，含咖啡因或含黄嘌呤的产品）相互作用的食物和饮料。如果在研究期间需要禁用药物，则必须撤销该科目，除非研究调查员确信不会以任何方式影响研究结果。对于中度肝损伤的受试者，肝损伤的根本原因不能包括肝细胞癌的存在，由感染或药物毒性引起的急性肝病，胆汁性肝硬化，胆道梗阻或任何其他不相关的肝损伤原因导致的实质性疾病或肝脏疾病。
2.3生物分析方法
根据欧洲药物管理局生物分析方法验证指南（2011年7月21日）和使用稳定同位素标记（[13C2，D3] - ）的液相色谱串联质谱法，测定人Na-肝素血浆中roxadustat浓度作为内部标准。简而言之，通过固相萃取从100mu;l人血浆中提取roxadustat和内标，然后通过反相液相色谱法在C18柱上使用水/乙腈 - 三水合物的梯度与甲酸酸作为流动相。通过使用正涡轮离子喷雾离子的4000QTrap质谱仪通过串联质谱法进行检测。该方法在1-1000ng / ml范围内是线性的，定量下限为1ng / ml。该方法是有选择性的，没有显示任何携带证据。运行间精度（％RE）在-4.6和10.0之间变化，而运行间精度（％CV）在0.7和4.2之间。通过平衡透析测定roxadustat的未结合部分。
人尿中roxadustat的浓度如上所述从100mu;l人尿中测量。 ％RE在-7.9和0.3之间变化，％CV介于1.6之间和9.3，尿液定量下限为1 ng / ml。使用EPO测定试剂盒LKEPN1与Siemens Immulite 1000免疫分析仪测量人肝磷脂血浆中的EPO浓度。 该方法基于化学发光免疫比浊法测定，使用100mu;l血浆，适用于1-750 mU / ml范围内的EPO测定。 以CV为单位的测定内精密度为B6.7，测定间隔为B10.4。 精确度为plusmn;15.9（测定内）和plusmn;15.3（测定间）以％RE计。 EPO在标称-20和-80LC下显示为稳定的三次冻融循环。
2.4药代动力学评估
在给药后30分钟，给药后1,2,3,4,6,8,12,16,24,36,48,72和96小时收集血浆中罗克斯塔司特的血样具有正常的肝功能，给药前和剂量后30分钟，1,2,3,4,6,8,12,16,24,36,48,72,96,120和144小时后的受试者，中度肝功能损害在可能的情况下，使用非隔室分析计算每个受试者的以下药代动力学参数：从给药时间到无穷大（AUC 3）的浓度 - 时间曲线下面积（AUC），AUC从给予最后可测量的浓度（AUClast），观察到的最大浓度（Cmax），单次口服给药后的表观总体系清除率（CL / F），达到Cmax（tmax），时间和表观分布的时间口服后平衡（Vz / F）。使用Phoenix WinNonlin 6.3（Certara，L.P.，St Louis，MO，USA）计算血浆药代动力学和药效学参数。使用SAS版本9.3（SAS Institute，Inc.，Cary，NC，USA）计算尿药代动力学参数。
在给药后3,12和24 h收集罗克斯塔司特蛋白结合分析的血样。使用未结合（fu）级分的几何平均值计算罗克斯达司的未结合药代动力学参数。通过在血浆中通过乘以（en和女性最初为scremax，AUClast或AUC？）或除以（CL / F，Vz / F或肾清除率[CLR]）个体参数计算罗克斯达司特的未结合参数。
在具有正常肝功能的受试者中，在给药后96小时收集用于评估罗克斯塔司特浓度的尿液样品，并且在中度肝损伤受试者中高达144小时。 计算以下消除药代动力学参数：CLR，从外推到无限期（Ae？）时的排泄物的累积量（Ae），百分比Ae？ （Ae？％），Ae到最后一次可调集中的时间（Aelast）和Aelast（Aelast％）的百分比。 计算尿液中的排泄量除以血浆中的AUC（Aelast / AUClast）计算CLR。 被认为是剂量无关，因此Ae？ 以CLR乘以AUC？计算。
2.5药效学评估
对于具有正常肝功能的受试者，在给药后96小时收集用于评估EPO的血液样品，并且对于具有中度肝损伤的组，至多144小时。基于血浆中EPO测量的药效学参数包括最大效应（Emax）和从给药到最后可测量的EPO浓度（AUCE，最后）的AUC，绝对值和基线时EPO值的校正。
2.6耐受性评估
耐受性评估包括治疗突发性不良事件（TEAEs;频率，严重程度，与研究药物和严重程度的关系[国家癌症研究所不良事件术语标准（NCI-CTCAE）v4.03]），临床实验室变量[biochem-包括肝功能检查（LFT），血液学和尿分析]，生命体征[舒张压（DBP），收缩压（SBP）和脉搏]和电摄影（ECG）。
2.7统计分析
没有进行正式的样本大小计算。该研究具有匹配对设计，其中8名患有中度肝功能障碍的受试者相对于正常肝功能的8名受试者进行匹配。该试验的设计不是与中度肝功能损害和正常肝功能受试者的头对头比较。因此，八个独立对（总共16个受试者）被认为足以探索中度肝损伤受试者罗克斯达司的药代动力学性质。整体样本量符合美国FDA和欧洲人类药物产品委员会提供的行业指南[14,15]。
为了评估中度肝损伤对血浆中罗卡达斯特的药代动力学的影响，对每个自然对数转化的药代动力学参数进行协方差分析（ANCOVA），肝功能状态（正常或中度受损），性别，年龄和体重指数作为固定效应。主要药代动力学参数为AUC？和Cmax。最小二乘法（LS）是指因素肝功能状态，构建了估计的LS表示差异（中度肝功能损害 - 不良肝功能）及其90％置信区间（CI）。对于每个小学
药代动力学参数（以及未结合的AUC和Cmax），用比较利息（中度肝损伤/正常肝功能）的调整几何最小二乘法平均比（GMR）的估计是通过指数LS手段。类似地，估计的LS的差异的90％CI的差异被反转，以获得原始尺度的结果。对药效学参数进行了类似的分析。
3结果
3.1主题处分
初步筛选了二十名男女;其中16例纳入研究：8例中度肝功能障碍患者和8例正常肝损伤患者，符合BMI，年龄，性别与正常肝功能（表1）。所有科目均为白种人。所有入
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