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钯催化的经吡啶酰胺定向的卤化邻位苄胺底物的C-H键
摘要:我们报道了一组新的在钯催化的条件下，在N-苄基吡啶酰胺的邻位C-H键的卤化方法。这些反应的特点在于使用K（Na）XCO3,和K2S2O8，他们可以将碘，溴或者氯等基团统一的安装到N-苄基吡啶酰胺的邻位，各种各样的复杂苄胺卤化物可以用这种方法经一个比较简单的前体物来合成，并且有良好的收率以及选择性。
关键词：钯
C-H卤化
吡啶酰胺
苄胺
1,介绍
卤代芳烃的构建在有机合成中用途广泛。在过去的几十年里，基于金属催化来进行芳环化合物邻位卤化的方法快速发展。常规方法是基于亲电芳香取代（SEAr）和定向金属化，这些新的方法提供了一些独特的合成作为补充方案。像定向锂化学，通常需要基于杂原子的引导基团来实现所需的选择性和反应性。在金属催化剂中，Pd催化的C-H卤化反应已被最多地研究。早在1970年，Fahey开创了以Pd催化的用氯或溴来进行偶氮苯邻位C-H键氯化和溴化。2004年，Sanford报道了Pd催化的邻位C-H使用N-卤代琥珀酰亚胺来合成氯化和溴化苯并喹啉。2006年，施教授和他的同事们报道了Pd催化使用Cu（OAC）2/CuCl2进行乙酰苯胺邻位C-H键的氯化。2008年，Yu报道了使用I2 / PhI（OAc）2来进行Pd催化的三氟甲磺酰胺保护的2-芳基胺的邻位C-H碘化，对映选择性，三氟甲磺酰胺对称二芳基甲胺碘化与I2也有报道。最近，饶教授进一步扩大导向基团的范围，使用N-卤代琥珀酰亚胺/ Na2S2O8，可以使用一系列常见的酯和酰胺基导向基团来促进Pd催化的邻位C-H氯化和溴化。值得注意的是，大部分这些反应体系实现卤化只有一个或两个卤素，很少有反应能够引入Cl，Br和I.
最近我们的实验室研究了一种吡啶酰胺（PA）作为导向基团用于C-H官能化的的反应，这种由Daugulis课题组首先推出的PA基团，已经表现出出色能力用于Pd催化C-H官能化，形成C-C和原子键。去年，我们报道了在无Pd条件下，PA基团可以促进芳基丙胺的ε邻位C-H键的单选择性碘化(方程式 1, Scheme 1)。这些反应通过很少观察到的分子内反应，进行定向亲电芳香取代（SEAr）途径进行，具有高效率和邻位选择性。随后Cu催化分子内C-N偶联的碘化中间体，得到了具有各种取代基的四氢喹啉产物构型。相比之下，溴化和氯化gamma;-芳基丙胺在类似条件下用NBS或NCS制备底物没有选择性，而PA-偶联的beta;-苯乙基胺底物用优异的对位和邻位选择性，PA-偶联的苄胺底物的碘化通过非定向产生邻位和对位碘化产物的混合物SEAr（方程式2）。受到有机合成中的苄胺化合物重要性和丰富性的推动，我们开始研究是否可以实现苄胺在金属催化下的正卤化。在这里，我们报道了一组新的在钯催化的条件下，在N-苄基吡啶酰胺的邻位C-H键的卤化方法。这些反应的特点在于使用K（Na）XCO3,和K2S2O8，他们可以将碘，溴或者氯等基团统一的安装到N-苄基吡啶酰胺的邻位。
PA经SEAr导向碘化
(1)
(2)
这个工作（钯催化）：
方案1：PA导向的吡啶酰胺邻位的C-H键的卤化
- 结果和讨论
我们之前的研究表明，苄基吡啶酰胺的邻位C-H键在钯催化的条件下可以很容易
转化成各种C-C键和碳杂键.受到这些早期成功的启发，我们预测在适宜的氧化条件下，用Pd催化和卤化物可以使苄基吡啶酰胺的C-H官能化得到相应的产物。然而，与Pd催化的邻CeC键形成反应不同，由于涉及高反应性卤化物离子中间体，通过非定向SEAr途径的卤化常常破坏区域控制，我们用Pd催化富含电子的2-甲氧基苄基吡啶甲酰胺1的邻碘化开始我们的研究（表一）。
表一
苄胺的邻位碘化
如表1第1项所示，我们在以前报道的NIS / HBF4条件下碘化1主要是非定向的产物3.同样在TFA / DCM中单独用NIS碘化1以较低的产量选择性地选择产生3（条目2）。在10mol％的Pd（OAc）2和2当量的NIS和 乙腈为溶剂，110℃条件下，1的反应得到28％产率的邻位产物2，63％产量得到产物3，大概是通过非定向的SEAr机制（条目3）。有趣的是，在氯苯为溶剂时，反应的产率和选择性都有了大幅提高（数据4）。
除有机碘前体外，我们还进行了评估简单的碱金属碘化物在氧化条件下作为碘供体，以便开发更经济的碘化条件。近年来，各种廉价的无机碘试剂已经用于非催化氧化剂芳烃的卤化，如二氧化二氮，I2 / Na2S2O8, I2 /（NH4）2S2O8, KI / oxone， NaI / NaOCl， KI / KO3,和NH4I / H2O2。但是，这些试剂还没有广泛应用于Pd催化的C-H碘化。我们首次用I2 / K2S2O8或NaI /K2S2O8在110℃条件，得到痕量的邻位碘代物2（条目6和7）。有趣的是，KIO3 /K2S2O8提供了更大的产物2收益; 特别n-BuOH比其他溶剂效果好（条目8）。1与单独的KIO3反应没有产生2（条目9）。 加入1.5当量的NaIKIO3 / K2S2O8显着降低了2的产量（条目10）。 在不存在Pd（OAc）2或K 2 S 2 O 8的情况下观察到2的形成（条目11,12）。这种Pd催化的PA导向邻位的底物用KIO3 / K2S2O8碘化（条件A）进行碘化检测第五范围（方案2）。一般来说，富含电子的芳烃更具反应性并且比不含电子的底物产生更高的碘化产率。应该注意的是，缺电子底物（见6和9）通常在典型的SEAr卤化条件下不起作用的。Pd催化的碘化反应通常体系是干净的，仅含有产物和未反应的原料。 卤化的PA导向组由于吡啶环的缺电子没有被观察到。苄胺和2当量的碘化物反应得到单碘和二碘的产品混合物。类似于我们以前报道的PA导向的苄基胺的邻位C-H官能化，较少的受阻邻位C-H位置被选择性碘化（见5和7），萘底物碘化选择性地发生在2位置得到产物8，说明五元酚醛中间体的有利性较大的金属循环。
方案2：钯定向催化苄胺邻位碘化底物范围
受到PA定向邻碘化反应成功的鼓舞，我们接下来探讨了Pd催化的苄胺邻位CeH溴化（表2）。 在NBS下，1通过SEAr溴化，在TFA / DCM中的条件主要得到非定向溴化产物11（条目1,2）。 不像碘化，使用10mol％的Pd（OAc）2和Pd催化溴化1在ClePh在110℃下1.5当量的NBS得到目标产物28％产量（条目3）。 用Cu（OAc）2 / CuBr2 Pd催化溴化1也得到了一些产品（条目4）。 最后，我们发现Pd催化用KBrO 3 / K 2 S 2 O 8溴化1，得到产品10以84％的产量（条目5）.与碘化反应相反，加入1.5当量的NaBr会进一步提高溴化产率（条目9）。 不存在K2S2O8或Pd时不发生溴化反应（条目9,12）。
表2
苄胺的邻位溴化
接下来，我们研究了底物1邻位C-H氯化（表3）。在NCS / HBF4，TFA / DCM介导苯胺的邻位氯化.
表三：
的条件下在中只有少量非定向的SEAr氯化产品13形成（条目1）。用NCS进行Pd催化氯化得到非定向产品13（条目3,4）。 Pd催化氯化氯胺-T，Cu（Oac）2 / CuCl2或CaCl 2 / K 2S 2 O 8得到差的结果（条目5-7）。值得高兴的是，Pd催化氯化使用在110℃下，n-BuOH中的NaClO 3 / K 2 S 2 O 8的组合给出了正向导向产品12并且显著提高产量（条目8）。当1.5当量的NaCl，使用1.5当量的NaClO 3和2当量的K 2 S 2 O 8，分离出80%的目标产物产率（条目9）。 在没有Pd的情况下没有发生邻氯C-H活化（入口12）。
接下来，我们检验了在标准条件B和C使用NaX / K（Na）XO3 / K2S2O8（方案3）用Pd催化的PA导向邻苯二甲酸溴化和氯化的底物范围。 我们观察到的反应性和选择性类似于C-H碘化反应。 受阻较少的邻位C-H键不对称基板在标准下卤化条件选择性更好（见17和25）。 各种苄胺产品可以从容易获得的起始材料进行复杂的卤素取代（例如19和22）。
方案3：钯催化苄胺邻位溴化或氯化底物范围
这些K（Na）XO3 / K2S2O8介导的卤化反应可能都是有类似的催化循环。首先，C-H和PdII钯催化剂形成钯类中间体，然后氧化产生更高价钯中间体，最后C-X键被还原消除形成卤化物。而PdII / IV机制被引用来解释许多Pd催化氧化卤化反应系统，涉及PdIII中间体的催化机制可能也是有效的。由于多种试剂的参与，氧化物质难以捉摸。在几种Pd催化的CeH官能化体系，K2S2O8的应用是唯一的氧化剂，是至关重要的。我们的卤化反应。我们怀疑X2可能是原位形成，无论是NaXO3与NaX的反应还是来自歧化的K（Na）XO3，并在这些反应中发挥关键作用系统。而Cl2，Br2，和I2已知氧化PdII，它们也可以在这些Pd催化反应与 K 2 S 2 O 8反应形成新的氧化物卤化物。
上述反应获得的卤化物的PA基团可以在温和条件下去除（方案4）。 例如，化合物5首先在室温下与Boc 2 O / DMAP反应得到去保护的N-Boc保护的中间体26与LiOH / H 2 O 2在室温下反应，得到Boc保护的苄胺产物27。
方案4：去除PA基团
总之，我们研究出了一套新的N-苄基吡啶甲酰胺的邻CeH键钯催化卤化方法条件。 这些反应特征在于使用K（Na）XO3和K2S2O8试剂的独特组合，可以以统一的方式安装碘，溴和氯基团苯胺的邻位。 可以从更简单的前体迅速制备出各种各样具有复杂卤素取代基的苄胺产物可以并且有良好的产率和选择性。
- 实验部分
3.1普遍条件
除非另有说明，所有材料都可以商业获得。 所有溶剂均由JC Meyer溶剂获得分配系统，无需进一步纯化即可使用。快速柱层析用的是230-400目的硅胶进行色谱硅胶（Silicycle Inc.）。 PhI（OAc）2（98％，Aldrich），Pd（OAc）2（98％，Aldrich）用于Pd催化反应。 NMR光谱记录在Bruker CDPX-300，DPX-300，DPX-400上仪器，并通过使用残留溶剂峰作为校准内部参考。 倍数记录为：sfrac14;singlet，dfrac14;doublet，tfrac14;triplet，ddfrac14;doubletof doublets，mfrac14;pleplet。 高分辨率ESI质谱实验在Waters LCT上进行总理仪器。
3.2制备N-苄基吡啶酰胺的标准方法
将2-甲氧基苄胺（0.68g，5mmol），2-吡啶甲酸（0.74g，6mmol），EDCI（1.16g，6mmol），HOBt（0.92g，6mmol）和DIPEA（2.2mL，13mmol）溶于20mL无水DMF中。 将混合物在室温下搅拌24小时。 然后加入200mL水淬灭反应，混合物用EtOAc萃取。 用H 2 O和盐水洗涤洗涤合并的有机层，用无水Na 2 SO 4干燥并在真空中浓缩。 残余物通过硅胶快速色谱纯化(EtOAc / Hex: 1/15)得到产物1（1.10g，90%）。
3.3钯催化邻位碘化的标准方法
将吡啶甲酰胺1（48mg，0.2mmol，1当量），Pd（OAc）2（4.4mg，0.02mmol，0.1当量），K2S2O8（108mg，0.4mmol，2当量）和KIO 3（86mg，0.4mmol，2.0当量）在正丁醇（2mL）在10mL玻璃小瓶中（用Ar吹扫，用PTFE盖密封
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