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布洛芬的药物制造过程仿真与连续过程建模
摘要
由于全球化竞争而产生的生产成本，制药企业面临研究与开发 (研发)快速崛起的过程。批处理生产过程是在医药行业占主导地位, 具有多种优势, 包括设备灵活、质量控制效果好和召回批次便捷的能力;但受他们传热和混合可伸缩性低操作资产限制。连续制药制造 (cpm) 有一个降低成本的潜力, 因为连续的生产技术可以更容易扩大生产, 可以设计为更方便，无论是在溶剂和能源使用: 因此, 探讨扩大它的这种新兴技术可行性是非常及时和重要的。
文献通过广泛的调查, 以确定一系列候选活性药物成分，用于合成流程、快速评估的论文、过程建模与质量平衡仿真。布洛芬 [2-(4-异丁基苯)丙酸],是一种广泛使用的非甾体抗炎药, 已成为一个理想的 cpm 候选, 因为它在全球需求量较大, 可产生巨大的利润率。该流程基于在一个出版的有机合成途径和生产50公斤布洛芬每年使用三堵流反应器 (PFRs) 串联。药代动力学采用热力学参数估计模型, 设计的基本数据, 所有的反应堆都是根据报告设计的原料和中间体有机分子在各自的有机合成中的转化反应.理论计算的反应器设计与实验是一致为同一个有机合成的原型, 以及在与以前报告cpm 系统。发展连续制药反应，高效分离的步骤与遵循绿色化学原则, 以降低对环境的影响。
1.说明
批量生产过程的优点包括 ：设备使用多功能性，可以灵活的改变生产计划和调度，涉及产品种类广泛，以及以制药行业为主导，几十年来，他们仍然是更可取的，因为他们可以允许管理者思考并快速做出选择。回顾特定批次的产品，生产较少，他们有几个缺点：新的过程往往是由于传热佳良，难以扩大到生产水平。而且回收溶剂的效率可能非常低。批量生产工厂也需要重要的中间溶剂，在处理阶段之间占用存储容量，导致大量存储原料有机化学品清单量大。
近年来，医药企业面临严峻的挑战，研发和生产成本的压力不断增长（图1）。 新药的商业化可以要求每个产品总共达到18亿美元，成本高昂且一直在增加（图通用竞争药物制造商也增加了对药物的质量的重视度。对于药品市场，考虑到临床批准和专利持续时间问题，产品到达时限，其专利寿命可能已经过期，留给产品在市场中销售的时间变短，一旦发生这样的情况，原来的开发商可能会失去高达90％的市场。
连续制药（CPM）有许多优点：成本降低，浪费减少，新药上市，连续制药反应堆可以使产量显著提高，溶剂和能源的浪费可以通过稳态运行降低高达90％。（Kockmann、 Roberge、 Anderson等人）。对于相同的生产率，连续系统需要批量生产和更低的溶剂要求等等。放热反应过程中有效的热传导均为铅这样的操作更安全（LaPorte和Wang、 Kockmann Roberge等人），因此CPM可以提供与制药公司一样成本药品。由于人的需求有限、干预材料运输和质量控制，劳动的方法，成本也可以降低。通过实验演示和过程验证试点工厂规模是展示CPM益处的关键，是费力、昂贵和耗时的流程图综合考量。并且可以使用过程建模来研究CPM流程的灵活性和可行性。要想投资最少，以及达到众多的流程选择和配置的要求，可以通过适当的数学方法快速评估，这项工作提出了一个适应的流程图，状态过程模型已经为此而开发连续合成和纯化活性药物标准成分（API）为这种新的生产方式。反应堆基于公布的连续动力学进行。有机合成途径和最终分离阶段。可以净化出多种溶剂，提高绿色化学方面的评估性能。因此，过程建模和仿真成功应用于说明CPM对布洛芬的敏感性利益和特征。
本文的组织结构如下：介绍了doate API，并遵循静态模型构建流程图和质量平衡显示。发布的数据是分析确定反应顺序和动力学常数，然后将其用于设计连续的流动反应器职权范围。 接下来给出材料属性的总结，通过传热要求和最终分离设计。最后，质量平衡和单元操作设计结果，就此过程的技术可行性而言CPM是过程研发的新兴领域。 详细的动力学和物理化学性质预测模型见附录。
2.选择API
2.1API的识别
API是临床药物的生物活性化学物质，（其余由惰性物质组成）。 虽然有很多公司使用API进行商品可用的配方设置，并不是所有的商品都适合连续制造。 为了识别合适的有机合成途径，可通过CPM广泛的文献调查来实现。
以下已被鉴定的物质：青蒿素，酪蛋白激酶1（CK1）抑制剂，维生素D3，苯海拉明，阿片受体（DOR）激动剂，（R） - 氟比洛芬，布洛芬，伊马替尼，牛磺酸和甘氨酸缀合的熊去氧胆酸（TUDCA和GUDCA）和回流抑制剂AZD6906。
众所周知，青蒿素具有抗疟疾特性被广泛应用于中医药。在1972年，第一次从甜蒿植物中提取出青蒿。青蒿素及其衍生物是最快的抗疟疾药物，在今天仍在沿用，当前依靠植物种植来生产，连续生产来自该提取物的废物的青蒿素。该方法将二氢青蒿酸（DHAA）转化为青蒿素，并建立一个放大系统目前正在进行一公吨的年生产能力。
酪蛋白激酶1（CK1）抑制剂在的哺乳动物昼夜节律调节中是有效的，研究表明它是有希望调节睡眠障碍和情绪障碍。
维生素D3具有重要的生理性，就像这样分子及其类似物用于治疗骨质疏松症、肾功能衰竭。 连续路线用于合成活化的维生素D3和一些它的活性报告。
在1942年发现的苯海拉明，是第一代抗组胺药。首先由Benadryl销售。 苯海拉明可用于比许多较新过敏症状的治疗，也有镇静作用，属性并用于睡眠辅助。
苯海拉明的全球需求量很高，每年超过100公吨。
DOR激动剂已被证明没有与阿片类药物相关的副作用； 最近，研究人员提出了一种连续合成方法，用于生产DOR（由Astra Zeneca开发）和一些类似物。
氟比洛芬是一种非甾体抗炎药，（NSAID）用于治疗包括骨关节炎几种病理状况。 氟比洛芬的R-对映异构体，R-氟比洛芬，已经经历了多种临床试验条件和氟比洛芬的连续合成途径和分离方法。
布洛芬[2-（4-异丁基苯基）丙酸]是广泛的用于NSAID治疗疼痛，发烧和炎症，并且是被列为世界卫生组织。 最初在二十世纪六十年代设计的六步法合成已经被替代了，现在通过更有效的3步法连续的进行生产。
伊马替尼有效治疗多种癌症，慢性骨髓性白血病（Goldman and Melo，2003）。
它成功的被商业化，并成为价格最高的抗癌治疗药物，为92,000美元。为了处理不溶性，连续生产方法，已经开发出来的中间体。
熊去氧胆酸（UDCA）是次级胆汁酸可以与氨基酸（例如牛磺酸和甘氨酸）合成TUDCA和GUDCA，具有潜在的治疗中风，帕金森病和亨廷顿病的用途。有报道
连续流合成路径 UDCA的共轭方法。
回流抑制剂AZD6906是一种有前途的API，无神经系统副作用。 但是，由于高放热反应，有毒试剂，它的批量合成产品不稳定， 因此，开始了一个适应上一批次的连续过程。
2.2API的评估
API的鉴定需要系统评估：技术和经济考虑已经被采纳。考虑到十个广泛的标准，以比较排名的候选人和确定，哪个API将是最有吸引力的生产流程API，综合进行，过程建模和仿真。
A.过程是否完全连续？ 其中一个驱动力对于CPM，需要克服诸如批次之类的缺陷，过程中间存储和调度，导致低运营资产效率。 一个完全连续的过程是
比一个甚至一个批次单元操作更理想（通常是分离或纯化）。
B.最终产品是目前市场上销售的API吗？ 经济评估对CPM发展至关重要。如果该连续流程过程的商业案例更强。API是商业上可用的，因为这意味着很清楚收入和成本降低的范围。
C.是中低复杂度的过程吗？复杂CPM途径的灵活性和生存能力受制于更高的不确定性，因此需要更少的过程传统的单元操作和配置更多优选。
D.这个过程是否得到实施？实际证据或计划的CPM实施（无论是在中试厂还是生产阶段，加强成功的可能性。
E.原料和试剂物质是否容易获得？该原料和试剂的可用性是可行性的关键：
依赖化学物质的过程是无法比拟的,昂贵（或其供应不能保证）较少有利于实施。
F.连续合成途径是否提高性能超过批量过程？有希望的API合成的必须批量生产过程表现出比目前明显的优势。
G.可以轻松、安全地扩大流程？ CPM路线必须在试点工厂以及生产水平上可行，以期实现批量生产的预期效益。
H.中间分离是否消除？最多有吸引力的过程具有最少数量的中间体分离（不包括最终净化），这意味着较低溶剂和能源的使用。
I.市售产品的价格有多高？CPM进程的业务案例（和可行性）是如果最终的API以较高的价格出售，那么更强。
J.全球销量有多高？如果产品API在全球需求旺盛，CPM进程的业务案例将会更完善。
已识别的候选API已使用 0-5的范围进行分级：这里0表示该标准根本没有满意，5表示满意。完整的定性分析和最终的API排名列于表1。
布洛芬是最有希望的候选药物。青蒿素和苯海拉明两者都是广泛的，重要的API，因此强大的候选人; 然而，有限的青蒿素原料数据，而CPM的苯海拉明依赖于使用熔融的离子盐。伊马替尼高价格，但其连续合成是复杂的，需要批量分离。 剩下的候选在商业上不太重要，需要批量处理，或不符合一个或多个其他上述标准。
3. 流程图和流程建模
这里考虑的流程图是一个已发表的修改,连续流有机合成依赖于一系列,三个塞流式反应器（PFR）串联生产布洛芬。 完整的反应方案如图1所示。
异丁基苯（IBB）与丙酸混合。然后将所得物流与纯的三氟乙酸（TfOH，酸催化剂），混合物进入第一反应器，在150进行操作，经过傅克酰化生成1-（4-异丁基苯基）丙-1-酮（中间体2），将反应器出口流冷却至0℃。
二乙酰氧碘碘苯，PhI（OAc）2，溶解原甲酸三甲酯（TMOF）在甲醇（MeOH）中的溶液。该将所得流冷却至0℃混合之前，冷却第一反应堆产品， 组合的流进料。进入中间体2经历的第二反应器，介导的1,2-芳基迁移产生甲基，2-（4-异丁基苯基）丙酸乙酯（中间体3）与TfOH反应，再次作为酸催化剂。 操作第二反应器在50◦C：将其产物与氢氧化钾（KOH）溶解在甲醇 - 水混合物中并进料至第三道反应堆。在第三反应器中，中间体3被皂化（碱 - 水解）至布洛芬的盐形式，以及一系列批次以前曾经采取行动来分离和净化。布洛芬：15步批次工艺包括淬火，萃取，结晶和渗滤操作，必须由连续的最终分离代替。 一个重要的质量平衡假设是产品的第三反应器完全酸化以获得无钾酸，布洛芬的形式，作为从第三次，不适用于药物制剂，连续有机合成和纯化这里考虑的流程图如图1所示。
3.1质量平衡计算
执行PFR反应堆设计需要计算过程质量平衡（表2和3）。 起点是a，最近的综合研究（Bogdan等，2009），以下假设：
- 反应只发生在PFR反应器内，而不是任何的连线。
- 第三个中间体3转化为K-布洛芬反应堆可达99％。
- 通过合适的方式确保所有反应堆的等温运行加热介质和恒温器。
- 温度变化不会导致相变或降水影响流量。
- 甲醇与所有有机物之间的酯化反应遇到的酸可以忽略不计。
- 未反应的试剂/副产物与后来的化学物质可以忽略不计。
- K-布洛芬在酸性之前完全酸化最后的分离。
4. 动力学参数估计
确定所有三个反应的顺序和反应速率常数的计算对于便宜的CPM设计。 Bogdan等人（2009）发表动力学第一次连续有机合成反应的数据。这里已经计算了反应顺序和速率常数通过评估几个候选动力学表达，绘制浓度对时间的作用和计算相应的测定系数（图5）。对于第一反应（Friedel-Crafts反应）给出了不同停留时间的实验数据（5分钟，10分钟，20分钟），反应温度（50,100,150℃）等同的丙酸钠（1.0,1.1和1.5）和三氟甲磺酸（4.0和5.0）。二阶反应是最合理的情况（R2= 0.836，与R 2= 0.721为零级和R2= 0.776顺序），反应速率常数计算为ķ1= 31.41L mol-1H-1（在T = 150◦C），1.1和5.0当量丙酸和TfOH。复合动力学模态这意味着多阶段的反应机制。
5. 堵塞流动反应器（PFR）设计
反应器设计是假设理想的解决方案，种子混合物，无径向浓度梯度，和等温操作无轴向或径向温度客户：特定的热容量和反应焓保持不变，在每个PFR内是恒定的，并且不会发生相位变化。所有假定反应器被浸没在加热介质中充足的流动循环;由于径向尺寸较小侧向传热，以保证恒定和均匀的温度。第一个反应被假定为二次（首先是IBB，首先在丙酸中），第二反应也是假定是二阶（中间2和第一个顺序）PhI（OAc）2中的第一个顺序，并且假定第三反应是第一级的（第一级中级3，由于a相当多的氢氧化钾用于碱水解;确定了一级反应常数。这些假设由动力学证明参数估计和模型反应最高。标准的流量反应堆性能方程式已被使用
在第一反应堆中公布的数据显示91％的转换是可以实现的，第二反应堆中达到98％以上。没有发布数据。在第三反应器中碱水解的转化，假设99％的值。 有假设已经制定和PFR设计估计的参数，总结在表4中。
6. 材料特性
某些有机物的热力学和物理性质，CPM流程图中的化合物不可用因此需要通过可靠的财产进行估算，建模方法。 汇编发布的数据和财产建模估计进行了总结。反应堆加热功能（用于饲料加热，规定的操作温度）要求准确反应焓的估计，反过来可以是投入使用标准化学成分焓化合物和特定的热容量，当然。对于中间体2和3，布洛芬，PhI（OAc）2，甲基原 - 伴侣（HCOOCH3）和乙酸（AcOH），标准形成已经使用组贡献计算焓方法。
7.传热设计
能量平衡计算对于过程研发至关重要CP
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