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翻译一
药物发现中的聚合催化：新型P53-MDM2抑制剂3,3#39;- 螺环吲哚在四氢噻喃催化下的不对称合成
摘要：一个有机催化对映选择性迈克尔—迈克尔级联反应正被开发用于手性螺四氢噻喃的合成。这种高度功能化的结构骨架适度聚合至良好的收益率（55-74％）以及优良的非対映选择性和有四个连续手性中心的对映选择性（drgt;30:1 , eege;99% ）。这种新颖的螺羟基吲哚结构骨架被验证为一类新的具有良好的抗肿瘤活性的p53 -MDM2蛋白质—蛋白质相互作用的抑制剂。
螺羟吲哚结构骨架被广泛地分布在许多天然产物和药学重要的化合物（图表 1）中。这些结构骨架通常表现出有趣的药学活性，例如避孕、抗-HIV、抗癌、抗结核和抗疟疾。由于它们的广泛分布和多样活性，相当大的努力一直在致力于开发高效的不对称合成方案来组装这些有趣的结构骨架。
由于手性螺羟吲哚六元杂环的结构，有机或有机金属催化不对称级联策略已成功地应用于用于组装高功能化手性delta;型内酯、4H-吡喃、四氢吡喃酮、二氢吡喃、四氢吡喃-gamma;-亚甲基、二氢吡喃酮，哌啶，四氢吡啶和二氢吡啶酮（图表2）。然而，据我们所知，目前没有关于手性螺环羟吲哚—四氢噻喃结构骨架制备的报告，这是药理学里有关四氢噻喃和羟吲哚有趣课题的一个奇妙组合。在这里，我们的目标是为这个新颖的框架开发一个有机催化不对称合成的方式。值得注意的是，有着连续四手性中心的高功能化的手性螺环羟吲哚—四氢噻喃是温和反应条件下“一锅煮”的操作形成的。之前，我们小组为了得到高功能化手性3,4-二氢-2H-噻喃和四氢噻喃的结构而开发了新颖的有机催化级联反应。考虑到吲哚和四氢噻喃在药物开发中是具有特殊活性结构, 我们设想一个新颖螺-3,3#39;-吲哚骨架含有螺四氢噻喃核心结构可以通过开发新的有机催化不对称级联反应有效地建造。（示意图1）。为实现这一目标，我们设计了一个新的迈克尔—迈克尔级联过程，使用含有亲核羟吲哚C3为迈克尔供体新底物1和alpha;，beta;-不饱和酯作为迈克尔受体（示意图1）。
为了探讨提出的的有机催化的迈克尔—迈克尔级联的有效性，我们通过使底物1a和反式肉桂醛2a在PhCO2 H为添加剂的存在下用二苯基脯氨酸基甲硅烷基醚（Ⅰ）催化（表）来探索模型反应。我们高兴地看到，反应进行顺利，得到期望的羟吲哚—螺—四氢噻喃3a,同时有良好的收益（62％，entry 1），具有优良的非对映选择性（drgt;30：1）和对映选择性（eegt;99％）。在这个结果的鼓励下，我们进一步对其他亚胺催化剂II minus;V进行筛选。用催化剂II得到类似的结果，而催化剂III-V未能如愿（entry3-5）。因此，催化剂I被用于进一步的研究。溶剂筛选实验显示反应介质对反应效率有很重大的影响（entry6-10）。实验显示用溶剂氯仿和DCE能获得了良好的收益（entry9和10）。相反，使用溶剂乙醚则没有观察到反应现象。此外，对溶剂甲苯和乙腈的反应的观察提供较差的结果（entry6和8）。酸性助剂的筛选显示，PhCO2H是最好的选择（entry11-13），而碱性助剂是不好使的（entry14）。此外，当增加肉桂醛2a的3当量，同时提高反应温度（35℃），反应时间将会减少（1.5 d），而产率则是略有下降（收益率58％，entry15）。这些结果使我们选择由催化剂I和PhCO2 H作为在DCM中的添加剂这一方案来探测迈克尔—迈克尔级联反应范围（entry1）。
根据目前手中良好乐观的反应情况，我们对底物范围和反应的普遍性进行了探索（示意图2）。我们高兴地看到，各种底物1与结构不同的烯醛2能进行反应.结果显示，烯醛无论是带有吸电子基团（3b，c）或带有给电子基团（3d-f）均具有很好的耐受性，得到所需产品具有中度至良好的收益率（55-68％），同时又良好的立体选择性（drgt;30：1，eege;99％）。除了苯基取代的烯醛，杂环取代的烯醛如呋喃基（3g）也有良好的耐受性，并且得到的产品有适中的产率（57％）和优良的对映选择性（eegt;99％）。底物1a与脂族烯醛如戊-2-烯醛和4-甲基戊-2-烯醛之间并没有观察到反应现象，这可能是由于底物1a的反应性较低。
接下来，在优化条件下对底物1的结构进行了探测（示意图2，3h-n）。结果显示，带有吸电子基团（如溴和氯基团，3g-j和3n）或供电子基团（如甲基，3l和3m）均具有良好的耐受性，得到所需产品有高产率（57-74％）和良好的立体选择性（drgt;30：1，eegt;99％）。此外，R基团在底物1的位置几乎没有对反应产率和立体控制效果。对于迈克尔受体这一部分，似乎甲酯（3a-m）和乙酯（3n）的耐受性良好。当R 1基团是叔丁基醚，无反应发生，这显示立体障碍阻碍了反应（数据未显示）。
从化合物3b开始，通过一个一步还原缩合反应（示意图3），得到获得良好的分子复杂性和多样性加合物4，其有高产率（72％）和优良的对映选择性（ee值gt;99％）。
获得迈克尔—迈克尔级联反应产物，其绝对构型是通过X射线测定对衍生5晶体分析，最后确定其绝对构型为（3R，4a#39;S，8#39;S，8a#39;S）（图表3）。
羟吲哚 - 螺 - 四氢噻喃衍生物通过标准MTT方法测定体外抗肿瘤活性发现针对三种类型的人癌细胞系与p53在其野生型（A549肺癌细胞，HCT116结肠癌细胞，和MDA-MB-231乳腺癌细胞）。 如表2中数据所示，大多数的衍生物表现出对所有测试的癌细胞系中度至良好的抑制活性。其中，化合3b在IC50值在1.57至3.55mu;M范围内表现出最佳的抗肿瘤活性。然后，我们调查了这种新型罗羟吲哚的结构骨架这一潜在目标。先前，螺羟吲哚已经被报道是p53- MDM2蛋白 - 蛋白抑制剂。受这个结果的启发，我们使用荧光偏振检测测试化合物3b的MDM2抑制活性。有趣的是，化合物3b中被确定为KD值为2.2mu;M的有力MDM2抑制剂（图表4a）。 此外我们通过Western印迹分析调查3b是否抑制了P53-MDM2在癌细胞中相互作用。类似于nutlin-3（经典MDM2抑制剂），化合物3b表明p53和MDM2的剂量依赖性上调表达式A549细胞（图表4c）。化合物3b与MDM2的结合模式是由我们先前报道的分子对接方案。如图表4b所描绘，羟吲哚，甲基酯，和溴苯基分别与MDM2的Leu26，Phe19和Trp23热点相互作用。
总之，我们已经开发了一个有机催化迈克尔—迈克尔级联反应，来制备一个新颖的羟吲哚 - 螺 - 四氢噻喃结构骨架，其具有良好的产率和优异非对映选择性（drgt;30：1）和对映选择性（eege;99％）。生物测定表明，在螺羟吲哚衍生3b是一个具有抗癌活性强有力的P53-MDM2抑制剂，为抗肿瘤药物发现有前途的先导化合物。这些化合物的生物特性的进一步探索，目前在我们的实验室进行
翻译二
吡唑的不对称合成和用于5-吡唑酮反应的吡唑酮
摘要：由于吡唑核心的在许多重要的天然的和合成分子中频繁存在，为了合成它们已经付出巨大的努力。5-吡唑酮衍生物已经成为合成有用的吡唑和与之相关吡唑酮衍生物的最有效的底物。最近，5-吡唑酮的反应已被用于采用有机和金属催化剂不对称合成高功能化的吡唑和吡唑酮衍生物。这篇专题文章着重于5-吡唑酮衍生物催化不对称合成吡唑和吡唑酮的进展。
- 绪论
在各种杂环中，吡唑衍生物代表一类重要的含氮的五元杂环。近年来，含氮五元杂环由于广泛应用于药剂、组合和药物化学交感支架、光电图文耦合器、配位化学中的螯合剂和农药产品，引起了重大关注。吡唑单元是很多具有生物活性的天然产物的组成部分，例如，l-a-氨基-beta;-(N-吡唑基)-丙酸（1）withasomnine（2）4-hydroxywithasomnine（3）4-methoxywithasomnine（4）吡唑呋喃菌素（5）蚁霉素（6）。许多合成吡唑衍生物还拥有药用价值。例如，remogliflozin etabonate（7）是一种意在治疗II型糖尿病的药，塞来昔布（8）和吗伐考昔（9）是COX-2抑制剂。后者，兽药用的商品名为Trocoxil，用于治疗疼痛和炎症犬退行性关节病。其他具有吡唑环等合成的化合物具有不同的生物活性，例如作为二氢吡喃并[2,3-c]吡唑衍生物（10），这是一个人类CHK1激酶抑制剂，然而吡喃酮基吡唑（11），（12）和（13）分别表现出抗菌、镇痛和抗血小板活性。稠吡唑（14）是AMPA受体活性增强剂，稠吡唑（15）是杀真菌剂。
吡唑啉酮是另一种重要的具有生物学特性的吡唑杂环，他们已被人类发现超过一个世纪。吡唑酮安替比林（16），于1883年被Ludwig Knorr合成出来，是第一个合成的阵痛解热药，之后改进而得的安乃静（17）被认为是最强效的解热药。吡唑酮依达拉奉（18）是一种神经保护剂。吡唑酮衍生物（19-22）则分别是P38抑制剂、HIV整合酶抑制剂、4型-磷酸二酯酶抑制剂和抗菌剂。
近几年，各种采用有机或金属催化剂不对称催化策略用于5-吡唑酮合成新的、有潜在生物活性的手性吡唑酮和吡唑衍生物。5-吡唑酮的独特特征是许多反应中心，它们可以被操纵，以得到有价值的化合物。5-吡唑酮存在三个互变异构体A，B和C（示意图1）。对于吡唑和吡唑酮的不对称合成的主要策略包括将亲核加成5-吡唑酮A的C-4至各个受体得到四取代的吡唑酮（当R3 =烷基，芳基），或吡唑衍生物（当R 3 = H）。后者也可随后具有通过C-4和C-5 OH官能团与另一亲电体发生反应（环化）。此外，N1取代5-吡唑酮衍生物B（R 1 = H）是用于合适氮杂 - 迈克尔加成反应。在含gamma;-H的alpha;,beta;-不饱和吡唑酮D已经开发了不对称插烯gamma;加成，而其它的alpha;,beta;-不饱和吡唑酮类如E，特别是那些由醛衍生的，充当各种亲核试剂的强大的迈克尔受体，它们也通过C-4加成和O-环化经历后续的级联序列。
这篇专题文章描述了文献中所有这些例子，上文提到的5-吡唑酮采用有机或金属催化剂合成新的、有潜在生物活性的手性吡唑酮和吡唑衍生物的反应性。为了更好地理解和方便演示t这一特点文章根据5-吡唑酮底物的性质进行了分类。
-
5-吡唑酮C-4位上的加成
- 与硝基烯加成
由于相应的硝基烷烃作为多功能结构骨架有各种其他功能而具有作高合成价值，
迈克尔加成到硝基烯无疑是最常见和广泛的共轭加成研究。在2010年Yuan和同事们描述的第一个立体选择性迈克尔加成，通过双功能氨硫脲催化剂将4-取代的5-吡唑酮（23）加成到beta;-硝基烯（24）上（示意图2）。各种取代的芳香和杂硝基烯烃与3,4-二甲基-1-苯基-1,2-二氢-5-吡唑酮反应很好，得到多取代有相邻四级和三级立体的5-吡唑酮衍生物，其有相当高的产率，同时有中度至高的对映选择性和尽管低的非对映选择性。我们发现脂肪硝基烯是一种惰性底物，在延长反应时间情况小，得到的预期产物产率低，ee值高但dr值低。N-苯基5-吡唑酮在R 2为甲基和R 1为乙基或烯丙基时与硝基烯烃反应很好，得到所需产物。该方法的主要限制是，如果没有苯基，5-吡唑酮的氮原子上有的H或TS基的原子，将会发生反应，而得到所需产物仅在微量。Ma的研究小组报告了一个有机顺序催化
吡唑酮与硝基烯和N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）的1,4-加成/芳香氟化反应（示意图3）。该方法包括开始的吡唑酮（26）与各种硝基烯由氨硫II和苯甲酸（24）催化的对映选择性迈克尔加成，接着通过加入NFSI来完成芳香氟化反应。除了beta;-呋喃硝基烯烃，含相邻的三级和氟化四取代碳原子中心的吡唑酮（27）广泛可以很容易的合成，同时具有高收益和高立体选择性，beta;-呋喃硝基烯烃的所需产品仅在中等dr值。一锅煮顺序1,4-加成/芳香氟化反应得拟定机制包括硝基烯通过氢键与硫脲单元的活性和同时吡唑酮底物的烯醇形式得到的氢结合到通过用苯甲酸质子化形成（TS-1）铵阳离子催化剂上。相应的苯甲酸酯阴离子协助吡唑生成烯醇，然后添加到硝基烯，这样得到迈克尔加成物(28)，其可被分离。然后后者在NFSI存在下通过TS-2经历非对映选择性电氟化。
包含手性氨基硫脲II和非手性有机酸的协同催化系统也促进了4位未取代的吡唑酮（26）与硝基烯（24）加成得到相应的吡唑衍生物（28），有优良产率和高对映选择性（示意图4）。由“一锅煮”迈克尔加成和随后用N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）在氨硫脲II和苯甲酸的催化下芳香氯化形成氯化吡唑啉酮(29) ,其含有三级和四取代氯化手性中心，并具有良好的收益和ee值及中等优良的非对映体比率。
一个类似于吡唑-5-酮（26）、硝基烯烃（24）和N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）之间迈克尔加成/芳香溴化反应的“一锅煮”不对称连续反应，提供了广泛的有相邻的四取代和三级立体中心的溴化5-吡唑酮的衍生物（30）（示意图5）。 最初的迈克尔加成加催化剂是通过双功能方酰胺III，而对于大多数芳族和杂芳族的硝基烯烃来说，溴化需要发生在碱存在下，以高收率和优良立体选择性得到所需的产品。脂族硝基烯烃被认为是少反应性的，因此它们需要一
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