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通过迈克尔半缩酮化反应进行立体选择性合成二氢鞘氨醇[吲哚-3,4′-吡喃[2,3-c]吡唑]衍生物
摘要：采用来自L-脯氨酸为底物合成得到衍生的双方酰胺类小分子化合物作为催化剂催化吡唑啉酮与beta;，gamma;不饱和的alpha;-酮酯进行对映选择性合成并以极高的立体选择性得到产物二氢鞘氨醇[吲哚-3,4′-吡喃[2,3-c]吡唑]衍生物。这种新型的催化剂发挥的作用胜过现在广泛使用的硫脲类化合物和双方酰胺类小分子催化剂在催化此类反应时在立体选择性上发挥的引导作用。
新化学实体不断增长的需求已经通过有机化学家使用多种多样的杂环化合物作为底物并通过努力合成新的化学实体物质逐渐得到了满足。在这些杂环化合物中，吡喃吡唑类化合物作为一种具有优秀生物活性来源的化学分子已经吸引了许多化学合成家的注意。这些化合物作为降解农药具有抗癌，抗菌，抗炎，杀虫，以及作为人类Chk1激酶抑制剂的特性。正是因为吡喃吡唑类化合物具有的这种生物活性，因此合成功能化的吡喃吡唑类化合物支架一直是这十年内的重要需求。
为了合成功能化的吡喃吡唑类化合物，Erugu等人报道了合成与吡喃吡唑类熔融的螺环吲哚类化合物的方法。这些物质都具有抗癌活性。同样的，其他的吡唑类衍生物和吲哚都具有抗癌活性。然而，由于这些物质都具有一个手性中心，因此发展一种能够以光学纯的方式来发生反应从而产生这些衍生化合物的方法是势在必行的。
李等人和Gogoi等人开发了迈克尔加成和索普minus;齐格勒型反应，来进行二氢吡喃并[2,3-c]吡唑的对映选择性合成。叶和他的同事使用NHC催化剂并利用alpha;—氯代醛和吡唑啉酮的羰基烯烃衍生物作为底物来进行对映选择性的[4 2]环化物的合成从而得到二氢吡喃[2,3-c] 吡唑 -6（1H）化合物。Enders和他的同事使用一种非常好的方法使得四氢吡喃并[2,3-C]吡唑在一个容器中进行不对称合成。通过使用具有自由碱基的NFC催化剂对吡唑啉酮和alpha;，beta;-不饱和醛进行对映选择性合成从而得到产物二氢吡喃[2,3-c] 吡唑 -6（1H）化合物。
由于螺环吲哚衍生物的图案广泛嵌入在许多自然产品和许多具有生物活性的药物化合物中。而且在吲哚C-3位进行螺环骨架的装配是众所周知的提高羟吲哚衍生物的生物活性的方法。因此研究探索构建螺环吲哚衍生物的新的合成方法的发展持续吸引着有机化学家的重视。最近，有机催化的级联反应提供了一种以极高的对映选择性一步合成螺环吲哚衍生物的方法。陈和他的同事证明了在[3 2]环化反应中采用来自于吲哚醌（靛红）和1-氮杂二烯的MBH碳酸盐这种物质可以在构建螺环吲哚类环合物的反应中产生优秀的对映选择性。吴等人阐明了使用重氮羟吲哚参与的构建螺环吲哚类环合物的多组分反应。卡宾催化的以芳基3-溴代二烯醛和吲哚醌（靛红）作为底物进行[3 2]环化反应可以合成得到螺环吲哚类丁烯酸内酯类化合物。由于熔融螺环吲哚类化合物的出现和它的重要性，我们现在对于合成与吡喃吡唑类熔融的螺环吲哚类化合物非常感兴趣。尽管在文献中有提到过关于合成吡喃吡唑类化合物的优秀方法，但是目前还没有报道过能够合成具有对映选择性的与吡喃吡唑类熔融的螺环吲哚类化合物的方法。
在此，我们现在报道使用从L-脯氨酸合成具有双官能团的双方酰胺类化合物并利用该化合物作为催化剂进一步催化底物对映选择性合成与吡喃吡唑类熔融的吲哚类化合物的方法。我们的尝试从使用乙基（E）-3-（1-甲基-2-含氧吲哚3-亚基）-2-氧代丙酸盐（1a)和吡唑啉酮(2a)作为底物开始，并使用5%的奎宁酊(4a)作为催化剂在二氯甲烷环境中于室温下催化反应得到目标产物二氢鞘氨醇[吲哚-3,4′-吡喃[2,3-c]吡唑]衍生物.这个反应可以顺利进行并以82%的产率得到一个单一的非对映异构体产物（3a）和22%的对映选择性产物。
在这个反应中，使用了底物一（0.193mol）和底物二（0.193mol），催化剂（0.0096mol）在1毫升的二氯甲烷中于25度的温度下进行反应，在所有的情况中以大于20:1的结果生成目标产物。我们使用具有手性固定相的高压液相色谱进行对应体的含量检测。根据高压液相色谱的检测结果，如果检测结果为负数则表明被检测的物质的立体结构是与产物的立体结构相反的对映体结构。
4a:Quinidine 4b:beta;-ICD 4c:Cinchonine Thiourea 4d:Cinchonidine Thiourea 4e:Quinine Thiourea 4f:Dihydroquinine Thiourea 4g:Takemoto Thiourea
我们被这些至关重要的数据所激励，进而我们使用了多种多样的为大众所熟知的有机催化剂4b-4k来进一步优化反应条件。反应中观察到的结果已经呈现在表格1中（Table 1，entries 2-12）。在所有的这些实验中，相关产品的产率和对映选择性的结果都是中等的。这些观察的结果表明，目标产物3a的合成不能通过使用我们现在经常使用的有机催化剂来实现。我们之前得到的实验结果促使我们去评估催化剂（4m）L-脯氨酸衍生的硫脲化合物在此反应中的功效。尽管4m催化剂能够有效地催化底物反应得到理想的产物，并且有着非常高的产率和高达88%的对映选择性，但是我们对于提高他的对映选择性的其他的尝试并没得到任何有成效的结果。
Table1.Catalyst Screening and Optimization of the Reaction Conditions
|
Entry |
催化剂 |
反应时间(h) |
产物产率(%) |
ee (%) |
|
1 |
4a |
2 |
82 |
-22 |
|
2 |
4b |
1 |
87 |
8 |
|
3 |
4c |
4 |
65 |
-55 |
|
4 |
4d |
4 |
77 |
-78 |
|
5 |
4e |
4 |
84 |
-47 |
|
6 |
4f |
4 |
72 |
-66 |
|
7 |
4g |
4 |
89 |
72 |
|
8 |
4h |
4 |
75 |
58 |
|
9 |
4i |
4 |
56 |
-49 |
|
10 |
4j |
4 |
74 |
-76 |
|
11 |
4k |
4 |
81 |
rac |
|
12 |
4l |
4 |
69 |
06 |
|
13 |
4m |
4 |
91 |
88 |
|
14 |
4n |
2 |
68 |
80 |
|
15 |
4o |
2 |
86 |
75 |
|
16 |
4p |
2 |
78 |
77 |
|
17 |
4q |
2 |
81 |
53 |
|
18 |
4r |
2 |
84 |
45 |
|
19 |
4s |
2 |
79 |
40 |
最近双方酰胺类小分子催化剂的成功使用以及它们远远强于硫脲形成氢键的能力促使我们探索双方酰胺类小分子催化剂在这些反应中进一步提高对反应的对映选择性的可能。类似于硫脲，在最近的文献资料中，双方酰胺类小分子催化剂都在构建吡喃吡唑类熔融的吲哚类化合物的实验中被检测到了功效。然而，它的结果与硫脲介导的催化反应(4n-4s)并没有太大区别。这些无效的结果使我们将我们的注意力转移到从L-脯氨酸开始合成更为牢固的氢键供体催化剂，因为L-脯氨酸衍生的硫脲化合物在所有的催化剂中得到了最好的结果。我们很开心地观察到催化剂7a可以催化反应并且以95%的极高的效率并且有着99%的对映选择性来得到产物3a。
为了证实双方酰胺类小分子催化剂中含碳的的立体中心的必要性，缺少立体中心的催化剂7b，也进行了催化合成目标产物3a的反应。反应的结果表明，如果催化剂不含含碳的立体中心部分，那么它催化的反应得到的产物也没有对映选择性。在这里重要的是我们要注意到新产生的异构中心能够有效的控制立体化学的结果，而具有新产生的异构中心的化合物具有一半的双方酰胺类结构。
因此，我们使用从L-脯氨酸作为底物于二氯化碳的环境中在室温下反应得到的新产生的双方酰胺类小分子化合物作为反应的催化剂。（在这个反应中我们使用L-脯氨酸衍生物和双酰胺类化合物作为底物以甲醇作为溶剂，在回流的状态下反应4个小时，从而得到两个产物7a，和7b）。我们使用催化剂7a（5mol%）来催化底物二吡唑啉酮和底物一乙基（E）-3-（1-R1-2-含氧吲哚3-亚基）-2-氧代丙酸盐来进行反应完成立体对映选择性的合成从而得到目标产物吡喃吡唑类熔融的吲哚类化合物。实现拆分与合成吡喃吡唑类熔融的吲哚类化合物的过程也是在这个反应的底物范围内进行的。（在这个反应中，使用了底物一（0.193mol）和底物二（0.193mol），催化剂（0.0096mol）在1毫升的二氯甲烷中于25度的温度下进行反应，以大于20:1的结果生成目标产物。我们使用具有手性固定相的高压液相色谱进行对应体的含量检测。）
首先，我们对N1位被保护的吲哚酮酯在此反应的立体选择性中发挥的影响进行了研究，以及N1位被不同取代基取代的吲哚酮酯由于他们取代基的不同从而由于取代基的影响他们催化反应所得的产物的产率都进行了研究。通过我们观测到的检测的结果很明显的表明， N1位不同的取代基类似于甲基，苄基，烯丙基，以及炔丙基都能被很好地接受从而反应得到目标产物。预期的产物3a-3d都可以以超过89%的优良产率和很好的立体选择性从底物中分离出来（Table 3，entries1-4）。由于双方酰胺类小分子催化剂本身具有牢固的氢键连接的天然特性,即使在它的N1位不存在任何的取代基，实验结果也表明反应得到的目标产物的立体选择性也并没有下降（Table 3，entry 5）。而吡唑啉酮2a则被选中作为底物模型来研究吲哚酮酯上的不同的取代基对反应的影响作用。
令我们高兴的是，在实验的结果中当在吲哚酮酯5号位连接各种不同的取代基，如各种卤素，电子释放基团，或者不含取代基等都对于反应产物的立体选择性只有极小的影响（Table 3，entry 6-11）。7号位被取代的吲哚衍生物中的，取代在7号位的不同取代基对于反应的影响同样也通过实验检测了。让人满足的是，所有进行反应的底物都能够以很高的产率和立体选择性进行反应得到对应的产物（Table 3，entries12and13）。我们随后还进行了具有不同取代基的吡唑啉酮类化合物中由于取代基的不同在形成螺环吲哚衍生物反应过程中对于反应的影响的研究。在吡唑啉酮类化合物
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