N-杂环卡宾催化烯烃与苯乙烯的可逆反应
偶氮烯：用于合成的正式[4 3]和[4 1]环节 1,2-二氮杂和吡唑
Chang Guo，Basudev Sahoo，Constantin G. Daniliuc和Frank Glorius *
Organisch-Chemisches Institut，Westfal̈ ische Wilhelms-Universitaẗ Muuml;nster，Corrensstraszlig;e 40,48149 Muuml;nster，Germany
支持信息：
摘要：区域和对映选择性正式[4 3]烯醛与原位形成的环状反应偶氮烯已经实现。 各种各样的1,2-二氮杂卓衍生物合成高收率与出色的对映选择性（通常99％ee）。 或者，修改标准的NHC催化剂切换了对正式[4 1]环的反应性官能化的吡唑。 电子和立体专业 -N-杂环卡宾有机催化剂的关系起作用在控制反应途径中的重要作用（同源 -烯醇化物对烯醛的酰基 - 阴离子反应性），允许选择性获得各种1,2-二氮杂环和吡唑衍生物来自相同的底物。
过去十年来，N-杂环卡宾（NHC）催化环状反应已成为强有力的方法各种杂环化合物的合成2004年，Bode和Glorius组独立报道了NHC催化的[3 2]将醛与醛反应生成gamma;-丁内酯
其中烯烃beta;-碳表现为反应性亲核性碳。 因此，NHCs的使用引入了多种方法强大且非常规的成键工艺包括涉及酰基阴离子的反应高烯醇化物和烯醇化物等价物。但是，有几个挑战与NHC催化反应的发展有关最关键的是控制反应模式的能力NHC（高烯醇化物对酰基 - 阴离子反应性）。 如文件所述博德的研究，并通过其他人的反应，NHC具有不同电子和空间要求的催化剂可以
控制反应性NHC-中间体产生不同4H，6F，10我们假设它有可能通过仔细选择NHC来调整所需的选择性前体。
二氮杂和苯乙烯基吡唑周期，这是存在于广泛的天然产品和生物活性化合物如ACE抑制剂，止痛剂，血小板聚集抑制剂和非甾体抗疟药物，托利代理商。 此外，1,2-二氮杂环图案也是数量有限已经开发出了多种方法来解决这一问题问题，但它们涉及多步合成序列。此外，不对称合成的分子间反应的1,2-二氮杂have很少被报道。 所以呢制定更加一般性的战略富含对映体的1,2-二氮杂环衍生物多样性仍然是非常可取的。 此外，它仍然是一个挑战选择性地从相同的产品生成不同的产品使用催化剂而不是底物控制。
偶氮烯易于从alpha;-烯烃原位生成，卤代腙通常被用作关键用于合成各种含N的中间体杂环化合物。 博尔姆集团开发出一种优雅手性铜配合物催化的对映选择性形式[4 1]用硫叶立德碱aording ve-最近，王小组报告了不对称氮杂 - 狄尔斯 - 阿尔德反应吲哚与偶氮烯反应生成稠合二氢吲哚杂环 -Scheidt和Ye组独立报道alpha;，beta;-不饱和醛和邻 -醌甲基化物用于合成苯并氧代酮。从他们的发现中，我们设想可能是偶氮烯与Breslow中间体一起用作亲电子试剂从建设多种1,2-脱氮吖啶和茚三酮吡唑衍生物。 但是，有几个挑战是必须的克服，如（1）原位产生的耐受性偶氮烯在NHC催化反应条件下的反应; （2）1,2-二氮杂卓的化学选择性（即选择性）优于pyr-唑类药物; 和（3）发现高ee的反应条件。在此，我们报道了NHC催化的成功引入正式的[4 3]和[4 1]环化反应，二氮杂卓和吡唑具有良好的化学和区域选择性
（方案1）。
Scheme 1. NHC催化的区域选择策略
基于我们以前的工作，我们开始了这项研究调查烯醛 1a和腙2a之间的反应NHC预催化剂5a的存在（表1，条目1）。
表1.反应条件的优化
条目2 NHC产率（％）3/4ee（％）
1 2a 5a踪迹 - -2 2a 5b迹线 - -3 2a 5c 52 2：3 91 4 2b 5c 50gt; 20：1 21 5 2c 5c 37 4：1 98 6 2d 5c 77 9：1 99 7 2d 5d 42 8：1 99 8 2d 5e 75 1：2 99 9 2d 5f 12 6：1 9910 2d 5g踪迹 - -
11 2d 5h 52 6：1 99
122d 5i 64 lt;1:20 -
用2.0当量的1a和1.0当量的2进行反应16小时。显示色谱后的分离收率。测定通过H NMR光谱。 通过HPLC分析确定。16点后h，加入6.0当量的TsOH。然而，预催化剂5a和5b没有为此工作
反应（表1，条目1-2）。 令人满意的是，使用手性三唑前预催化剂5c给出1,2-二氮杂草酮3aa和吡唑4aa为混合物，比例为2：3，产率为52％3aa以优异的对映选择性（91％ee）获得。
为了提高区域和对映体选择性，腙的R取代基是不同的（条目3-6）。值得注意的是，3aa的ee增加到99％，具有良好的区域选择性当2d被雇用（条目6）。 但是，没有改善产率和地区选择性观察反应通过筛选不同的碱基和溶剂（见支持信息（SI））。 有了这个底物，进一步的尝试将区域选择性切换为和吡唑4ad进行使用各种其他NHC预催化剂。 我们合理化了区域异构体[4 1]环加合物的形成最多很可能通过一个酰基阴离子中间体发生，它会经历一个Stetter反应，然后环化成4ad。 深度学习主要集中在预催化剂的N-取代基的作用上区域选择性循环反应（条目7-10）。 利益-当使用5g作为预催化剂重复反应时，据报道其有利于产生酰基 - 阴离子中间体，3ad和4ad都不能获得（输入10）然而，N-2,6-（OMe）预催化剂5e赋予所需的吡唑4ad作为主要产物（条目8）。 进一步优化研究表明吗啉骨架是对反应中间体也很敏感（条目11-12;因为额外的NHCs，参见SI）。 我们使用5i作为预催化剂实现了[4 1]区域选择性的切换，环加成，从而导致吡唑的形成4ad，收率为64％。 基于这些实验，改变环形机构被认为是由于电子和NHC催化剂的空间位阻（条目6-12）。
根据区域异构形式[4 3]的反应条件，我们探讨了这种反应的普遍性（表2）。 范围广泛的不同取代烯醛轴承
表2.底物范围，b，c
用2.0当量的1a和1.0当量的2进行反应16小时。 柱层析后分离产物的收率。通过H NMR光谱确定。THF（2mL）。1（4当量）。电子中性（3ad）或电子决定性（3bd-3dd）芳香环上的取代基与N-Boc腙2d反应形成一系列优异的1,2-二氮杂卓分子对映选择性，而enal与对溴取代基导致产量下降（3dd）。 富电子基板适合于在反应中没有明显变化对映选择性（3ed和3fd）。 beta;-2-呋喃烯酮也起作用以60％收率和99％ee给出1,2-二氮杂环3gd。值得注意的是，这种方法与beta;烷基烯醇相容，给予期望的产品良好的产量和优良的对映体选择性（3hd和3id）。 绝对的配置的1,2-二氮杂3gd由其单晶X射线指定分解分析。 鼓励与优秀的结果然后我们调查了正式的[4 3]环境与一系列腙反应。 各种alpha;-氯N-Boc腙被证明是优良的偶氮烯前体环加成反应，将预期的杂环录入高收率和优异的对映体选择性（3ae-3an）。值得注意的是，烷基取代的腙2n也工作得很好，导致具有98％ee（3an）的加合物3an的良好收率（73％）。
进一步的研究表明，环状腙2o和2p也是合适的底物（方案2），给出了有趣的结果多环产品3ao和3ap产量和产量都很高对映体选择性（87％和85％ee）。 与之相反未取代的alpha;-氯N-Boc腙，对映体选择性 -其显着降低（表2和方案2）。 基于我们的提出了立体化学模型，适度的对映选择性是可能是由偶氮烯的环状环的相互作用引起的与NHC催化剂的N-取代芳环相连。
与这一假设一致，使用体积较小的预催化剂5f，
方案2.环N-Boc腙的环化
对映选择性增加到93％和97％，尽管如此收益率下降。与涉及的反应盛行相反高烯醇反应性，烯醛羰基的过程碳充当反应性亲核碳（酰基阴离子）中间体）C-C键形成的研究较少。使用烯醛作为酰基阴离子前体的优雅反应仅具有已经用硝基烯烃改性的查耳酮和活化的酮亚胺4G，^ h使用NHC催化剂5i，我们能够抑制enals与偶氮烯的高烯醇反应性选择性地获得吡唑产品。 在优化下反应条件，各种烯烃和alpha;-氯N-Boc腙研究（表3）。 各种替代
表3. NHC催化的正式[4 1]反应
条目RR4收率（％）
3ad在催化量的Pd / C存在下导致还原C = N键，提供良好的化合物7产量。区域选择性安保的合理机制
图1中图解说明了所提出的催化剂
图1.建议的催化循环。
1 Ph Ph 4ad 64
2 4-FCHPh 4bd 57
3 4-MeCHPh 4ed 52
4 2-呋喃基Ph 4gd 72
5 Ph 4-MeCH4ae 68
6 Ph 4 -FCH4ag 62
7Ph 4 -ClCH4ah 61
8 Ph 4-BrCH4ai 55
9 Ph 2-萘基4ak 58
10 Ph 3-MeCH4am 67
有关详细信息，请参阅支持信息。
芳香环上的模式对环境影响不大反应（条目1-4）。alpha;-氯N-Boc腙与芳环上的不同取代基也得到了良好的结果结果（条目5-10）。旋光1,2-二氮杂杂环3ad可以是如方案3所示。在酸性条件下条件下，3ad的N-Boc组可以很容易地移除不失去对映体选择性。 直接加氢方案3. 1,2-二氮杂卓3ad的转化1,2-二氮杂和吡唑衍生物的循环开始将NHC（I）加入到肉桂醛中生成扩展Breslow中间（II和V）。 该腙的保护基团对蒽醌的影响很大选择性和收率; Boc保护被认为是理想的（表1）。竞争homoenolate /酰基阴离子通路发现受到NHC催化剂结构的控制。 N-含有NHC 5c的Mes用于实现选择性高烯醇化物反应性并且优选地是1,2-二氮杂3ad，尽管看似不太富含电子的N-2,6-（OMe）含有NHC 5i对于烯醛酰基阴离子是优选的反应途径得到吡唑4ad。 在这一点上，NHC5c-结合高烯醇化物II可以经历缀合物添加至通过H键相互作用辅助原位形成偶氮烯（中间III，图1，顶部循环）。 在这种情况下，继C-C键形成时，唑类IV经历N-酰化释放NHC催化剂5c并提供1,2-二氮杂3ad。或者，区域异构[4 1]环加成涉及初始产生酰基阴离子中间体V，与之反应偶氮烯在Stetter反应中得到加合物VII和再生NHC 5i（低于循环）。 分子内环化并且VII的脱水提供了nal [4 1]环产品4ad。
总之，我们已经成功开发了第一款NHC-催化不对称形式[4 3]反应原位与原位形成偶氮烯以产生多种1,2-二氮杂set杂环化合物收率高，对映选择性好。此外，NHC催化剂的开关也允许控制正式[4 1]反应途径，产生综合有用的吡唑。
■相关内容
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支持信息
实验程序和光谱数据。 这种材料是可以通过互联网http://pubs.acs.org免费获得。
■作者信息
通讯作者
*电子邮件：glorius@uni-muenster.de。
笔记
作者声明没有竞争的财务利益。
■致谢
我们感谢亚历山大·冯·洪堡基金会（CG），北威州立大学化学研究生院（BS），和DFG（莱布尼茨奖）慷慨的经济支持。 我们也感谢Matthew N. Hopkinson博士的有益讨论。
■参考
（1）有关NHC催化剂的选定评论，请参阅：（a）恩德斯，D。
Niemeier，O。 Henseler，A.Chem。 （b）Marion，N.; Rev.，2007,107,5606。
Diacute;ez-Gonzaĺez，S .; Nolan，SP Angew。 Chem。，Int。 埃德。 2007,46,2988。
（c）Moore，JL; Rovis
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