多孔有机笼的合成、纯化与表征展望
Briggs, M. E. and Cooper, A. I. University of Liverpool
摘要：多孔有机笼在功能材料化学中提供了许多机遇，但合成这些分子面临的挑战与金属有机框架、共价有机框架或多孔聚合物网络领域所面临的挑战有些不同。在这里，我们以CC1和CC3为例，着重讲述了设计、合成和表征亚胺多孔有机笼的实用方法。关键在于本综述的方法可以应用到其它有机笼，同时也为初次接触该领域的研究者起到一个实践指南的作用。
关键词：动态共价化学；亚芳基乙炔笼；炔烃复分解；流动合成；表面积；孔隙率；设计；模拟；多面体
引言
多孔有机笼是由离散分子组成的一种独特的微孔材料，具有固定的、可接受客体的空腔。为了维持孔隙度，多孔有机笼的空腔必须通过一维、二维、三维连通的空隙网络。如果没有这样连通的空腔，客体分子无法进入。有机笼在客体分子进入和离去时也要保持形状不变，因为固有腔体的崩塌会破坏空隙网络。笼子的内在孔隙率也可能通过笼子间的外部空隙而增加。由于以上两种要求严格，加上合成有机笼这一最大挑战，使得POCs易于“在纸上”设计，但在实验室中较难实现。
POCs可以以晶体的形式或非结晶的方式存在。有机笼的结构对笼的孔隙率有显著影响，并且同一笼分子的不同晶型晶体可能拥有完全不同的物理性质。多孔有机笼与MOFs、COFs及一些多孔聚合物有相似之处，但由于多孔有机笼是由离散分子组成的，它们通常是可溶于溶剂的。这种特性使得POCs可以用于解决不溶性多孔分子难以解决的问题。比如说，我们可以使用可溶性POCs制备有分子孔隙度的液体。POCs同时也为表征（如溶液核磁共振、HPLC）和纯化（如重结晶、高效色谱）带来了可能性，这些都是不溶多孔分子难以实现的。
新型POCs的设计与合成
设计和合成POCs要面临许多挑战，尤其是设计合成新的有机笼，哪怕是合成先前合成过的有机笼也会面临未知的挑战。首先，必须要筛选出合适的笼状反应物。最低要求是笼状反应物具有精准的可以形成笼分子的结构。我们发现，甚至笼状反应物键角的细微差异都会使产物笼分子的尺寸和产量不同，这一发现也同样适用于金属有机框架。此外，原则上看任何笼状反应物分子都能组合形成非晶聚合物，但不是笼状分子。有时其中一个反应前体的微小变化或使用不合适的反应条件会使产物变为聚合物而不是笼状分子。高稀释浓度的反应物联合动态共价化学反应是避免发生这种情况的常见策略，但前提是目标笼是热力学产物。用醛和胺缩合形成亚胺笼就是一个例子。通过动态共价化学可以使热力学产物从反应最初形成的各种动力学产物中产生，许多情况下这可以实现高合成产率。例如，间歇式反应中合成CC3的产率通常超过80%。目前我们已经通过简单间歇反应合成了多达30克的CC3，因此没有理由认为更大规模的合成是不可能的。
很明显，如果有一种方法能避开试验试错直接设计出能合成笼状分子的反应物，这将成为很大的一个优势。在和Jelfs小组的合作中，我们正在开发一种在正式试验之前可以根据所给反应物计算出笼产物的大小和形状，以及测定它们保持形状持久可能性的方法。我们通过计算候选反应物的相关性质来实现。例如，如果候选反应物的笼结构过于坚固，则不太可能形成新的笼状分子。随着时间推移，我们相信这在POCs设计领域将会成为一个实用且可推广的方法。不过，目前存在一些已经实现的设计策略。例如，如果笼结构过于脆弱，那么它在去溶剂化时通常会发生结构重排，导致固有空腔塌陷和孔隙率降低。这可能是由于多个刚性键的联结导致了笼的灵活性降低。因此，合成结构坚固的大空腔有机笼（gt;2-3mm）往往比小空腔有机笼更困难，也很少有关于合成大空腔有机笼的文献。
一旦确定了合适的笼状反应物，则必须确定合适的合成、纯化和分离条件。浓度、温度、溶剂和催化剂的选择这些参数都会影响产物的形成。在反应过程中，水（或其他冷凝液）能否被分离出来也很重要，反应物添加的顺序和流速也很重要。反应参数应根据反应物的性质来确定，如反应活性和溶解度。例如，错误的溶剂选择可能导致在形成目标笼之前，反应混合物中的中间体过早沉淀。一旦动力学产物沉淀，它们可能无法转变成所需的笼，即使中间产物是热力学产物。改变反应溶剂或使用合适的助溶剂可以解决这个问题。添加增溶基团（例如烷基链）是另一种策略，尽管对于POC而言，这具有潜在的缺点，即这些基团可能会降低固态中的孔隙率或降低笼的结晶倾向。还有一种策略来改善笼分子的溶解度就是降低笼分子中的对称性，比如选择不同的键合方式，但这可能会强烈抑制结晶。同时添加催化剂比如酸也是很有必要的，以此增加动态共价化学的可逆性，尽管在某些情况下，这也可能导致产生其它产物，如互锁结构。
通过反应物的合理筛选和反应条件的优化，往往可以获得高产率的理想产物有机笼。此外，如果笼状反应物中有足够的“预组织”构象，动态共价化学也不一定需要。幸运的是，有些笼状产物可以直接从反应混合物中结晶，形成多孔相，直到去溶剂化都可以保持稳定（例如CC3），但这种情况相对少见。即使笼状物确实直接从反应混合物中结晶，也不容易确定不溶性低聚物是否也作为副产物存在，尤其是如果笼状物本身的可溶性较差。通过X射线衍射或X射线侧边产物显示；我们发现，在PXRD基线发生明显变化之前，可以存在相当大比例的非晶态材料。因此，即使是化学纯和相纯的笼状物（例如，通过溶液NMR和PXRD），也可能仍然受到污染，例如，少量不溶性无定形聚合物对这些技术是不可见的。此外，与在更可控的过程中生长的晶体相比，直接从反应混合物中生长并在某些情况下快速生长的晶体可能质量较低，并且具有更多的缺陷。这是一个重要的考虑因素，因为晶体质量会强烈影响孔隙率。
通常情况下，所需的笼状产物可以溶解在含有一些不溶性聚合物副产物的溶液中。在这种情况下，要注意不要将这种沉淀误认为我们的笼产物而除去真正有用的上清液。事实上，即使产物笼分子从反应溶剂中结晶，上清液也可能含有大量产物，可以回收。经常被忽视的另一个复杂问题是，即使保持分子笼的产率为100%，也不一定意味着它是热力学产物。如果不存在空间冲突，全局热力学产物可以是一个索烃笼，其中两个（或可以想象的更多）独立笼机械互锁。在这种情况下，离散笼状产物是反应能面上的局部最小值。然而，由于索烃化通常需要更长的反应时间和促进可逆性的条件，例如更高的温度或使用催化剂，因此即使非索烃化笼不是整体热力学产物，也通常可以将其分离。更一般地说，少量副产物，无论是索烃还是其他物种，都不一定是成功的重要因素：如方法部分所述，可以使用各种色谱法、沉淀法和结晶法将笼状物分离为化学纯单一组分。最后，溶剂的选择可以在决定笼子的大小和形状方面发挥作用。例如，Warmuth等人证明，只需改变反应溶剂，就可以从相同的起始材料中形成三个不同的笼。最近，我们还发现，在某些结晶溶剂中，其他亚胺笼可以在长时间停留后平衡形成新的笼状产物，这表明在初始条件下形成的是动力学笼状产物。
POC的提纯和表征
一旦纯的笼状产物被分离出来，我们会根据需要筛选一系列条件，以满足笼产物的结晶或非晶相。通常，结晶相会被分离为溶剂化物，但在极少数情况下，结晶溶剂可能会被排除在晶体之外，尤其是当笼分子空腔腔较小且溶剂较大时。在室温下，晶体也可能在空气中自发快速地失去溶剂，同时保持结晶，尤其是当溶剂易挥发且相互作用较弱时（参见参考文献1中的图S19）：在这种情况下，除非晶体与结晶溶剂分离后立即进行表征，否则笼状物似乎正在“无溶剂”结晶。更常见的是，结晶溶剂化相必须小心地去溶剂化或“活化”，以分离多孔固体。正如在MOF和COF中观察到的，对于低密度（高孔体积）的POC和溶剂具有高沸点的溶剂化物，活化通常更具挑战性，尤其是如果溶剂通过氢键等方式与POC骨架发生强烈相互作用。在这种情况下，在去除溶剂之前，可能需要将溶剂换为极性较低、挥发性较高的溶剂。PXRD结合电子显微镜可用于确定笼状物在去溶剂化后是否发生相变或变成非晶相。此外，如果要进行气体吸附，我们强烈主张在吸附实验操作后重复这些表征技术，以确保笼分子没有发生相变。
并不是所有POC都必须是晶体，在有些情况下，非晶相POC反而是有利的。分离非晶相或结晶困难的POC的方法有化学干扰、冷冻干燥、快速沉淀、旋蒸、电喷雾和机械研磨。
在合成、分离和性质测定这些阶段都应该用上分析方法确保笼分子的纯度和结构没有发生改变。例如，HPLC和溶液NMR是确保化学稳定性的简单方法，如上所述，PXRD和电子显微镜可用于过程中任何阶段的相识别。所有这些方法只需要少量（lt;20 mg）的材料。
方法
合成。我们研究最多的多孔有机笼CC1和CC3是通过[4 6]环亚胺化反应合成的，其中四分子的1,3,5-三甲酰基苯（TFB）与六分子的乙二胺（EDA，CC1）或1R,2R-1,2-二氨基环己烷（CHDA，CC3-R）的反应（路线图1）。迄今为止，我们已经发布了两种不同的高产率合成CC1和CC3的方法：一种是间歇式合成，可在一周内提供克数量的结晶性差的CC1或结晶体CC3；另一种是连续流动合成，可在几分钟内提供毫克数量的非晶CC1和半晶CC3几小时之内实现数量达克以上。
间歇合成。在CC3的间歇合成中，溶剂为DCM的反式CHDA溶液分层于含有催化剂TFA的溶剂为DCM的TFB悬浮液上方。与标准笼式反应或大环反应相比，该产物浓度相对较高，从而避免了过多的溶剂体积。然而，溶解性差的TFB在数天内缓慢溶解，以及过饱和反应混合物中CC3的结晶，基本上相当于在高稀释度下缓慢添加TFB进行反应。使用溶解度调节试剂的类似方法也可用于其他笼。CHDA的刚性和手性确保中间体至少部分预配置以形成CC3笼，因此与反应物相比，减少了动力学低聚物的形成。事实上，在该体系中，没有观察到低聚物副产物从浓缩反应混合物中沉淀。酸催化剂的作用是增加亚胺反应的可逆性，并在合理的时间范围内提供热力学笼状产物。催化剂的使用特别适合于合成反应性较低的起始材料的笼状物。加热也可用于增加可逆性，在反应物或笼状产物溶解性差的情况下。
在不同条件下通过TFB与EDA的间歇反应合成了晶型相同的多孔有机笼CC1。该反应是在低温和高稀释浓度下进行，并且是向环己二胺中缓慢添加TFB。这主要是为了缓和环己二胺的较高反应活性和固有灵活性，否则在较高浓度和较高反应温度下系统易形成不溶性低聚物。所以这种策略也容易让人想起经典的大环合成。为了合成CC1，在0℃下48小时内将溶于DCM的TFB溶液滴加至溶于DCM的EDA溶液。用注射器或泵来代替人工滴入可确保滴加速率而加强精准度。在反应混合物升温至室温后，持续搅拌24小时后，测定显示反应物转化为CC1，未发现可溶副产物。反应物的高反应活性意味着即使在高稀释浓度下也不需要添加酸催化剂。事实上，当反应在乙腈中进行时，酸催化剂的存在提供了索烃化的CC1，这是真正的热力学产物。另一方面，由于分子笼顶存在大量环己烷基团，CC3无法索烃化。索烃化笼状物很容易被发现，因为它们的1H NMR谱中经常显示出显著的变化，这是由于对称性的降低和索烃化笼状物之间紧密接触引起的明显的空间各向异性效应。当然，它们也可以通过质谱、高效液相色谱或扩散有序核磁共振波谱（DOSY）等技术进行鉴定。
在间歇或连续流动条件下，CC1和CC3的形成似乎对反应过程中产生的水不敏感。然而，我们也遇到过其他要通过Dean-Stark仪器（一种反向Dean-Stark装置可用于氯代溶剂）或使用干燥剂来移除水，以确保反应物转化为笼状产物。该要求通常与由于空间或电子效应导致一种反应物的低反应性有关。
从间歇反应下合成亚胺笼的经验来看，反应条件需要高稀释度（除非控制溶解度）、低温和缓慢添加其中一种反应物（同样，除非溶解度可以作为控制）。反应活性较低的起始反应物往往需要使用酸催化剂、更高的温度、更浓的反应混合物，以及及时移除水（例如，使用Dean-Stark仪器）以提高转化率。反应物添加顺序也很重要。一般来说，当醛加入过量的二胺时，反应进行得更干净；反应中过量的胺有助于促进可逆性，并能尽量减少低聚物的形成。
流动合成。CC1和CC3的合成已成功转移到Vaportec R系列连续流反应器中。通过使用流动系统，反应温度可以提高到溶剂沸点以上。再加上流动系统的高效试剂混合特性，这使得反应速率增加，反应时间缩短，在某些情况下从几天缩短到几分钟。反应时间短，可以在一系列条件下快速评估反应物的多种组合。浓度、化学计量比、反应时间、流速和温度都很容易控制变化。因此，流动合成是筛选新POC的理想方法。
在流动条件下合成CC3，100 °C条件下仅需10分钟即可将TFB完全转化为笼分子，而间歇合成需要几天时间。反应中使用了4 分子TFB与6.5分子环己二胺的化学计量比（理想化学计量比为4:6），以缓解泵性能的波动。过量的二胺具有良好的耐受性，并确保TFB完全转化为笼状结构，而过量的醛则导致笼状结构不完整。在我们的团队中，在亚胺笼的间歇反应中也注意到了同样的效果，在这种合成中，使用少量过量的胺可以产生收率更大的反应。我们对温度和反应时间对流动合成的影响也进行了研究，在较低的温度或较短的反应时间下，反应物不完全转化为笼状产物。较高的温度导致低聚物沉淀，而较长的反应时间对反应结果没有影响。意外的是，我们发现尽管间歇反应中每个笼的合成条件有显著差异，且CC1的热稳定性和水解稳定性降低，但依然可以使用相同的条件合成CC1。不幸的是，由于TFB在DCM中的溶解性差，我们无法使用该流动系统测试更浓的反应混合物对两种反应结果的影响。然而，流动
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