世界杂志
WJ C
心脏病学
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doi: 10.4330 / wjc.v2.i7.187
World J Cardiol 2010年7月26日;2 (7): 187 - 197
ISSN 1949-8462 (online)copy;2010白石登。保留所有权利。
审查
RAAS和肾上腺素能基因在心力衰竭:功能，易感性和生存的意义
Alberto J Alves, Nir Eynon, Joseacute; Oliveira, Ehud Goldhammer
Alberto J Alves, Joseacute; Oliveira，波尔图大学体育学院体育活动、健康和休闲研究中心，4200-450波尔图，葡萄牙
Nir Eynon，遗传学和分子生物学实验室，生命科学部门，Zinman体育和运动科学学院在温盖特，内塔尼亚胡，42902，以色列Ehud Goldhammer，心脏研究所，Bnai-Zion海法医学中心，海法，33394，以色列理工学院医学院，作者贡献:Alves AJ, Eynon N, Oliveira J和Goldhammer E单独贡献于本文。
通讯作者:Alberto Jorge Alves，理学硕士，波尔图大学体育学院体育活动研究中心Paacute;cido Costa 91,4200 -450波尔图，葡萄牙。alberto.jorge.alves@gmail.com电话: 351-225074773传真: 351-225500689收稿:2010年5月25日修稿:2010年6月17日收稿:2010年6月24日
在线发布:2010年7月26日
摘要
很好地认识到，一些神经激素和信号级联被激活，促进心脏功能和结构的长期恶化。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和肾上腺素能系统的激活与心力衰竭密切相关。编码神经激素、肾上腺素能和细胞内蛋白的常见基因变异已被证明可以调节心力衰竭的过程和后果。然而，文献中充满了相互矛盾的结果，对于特定的基因变异是否易导致心力衰竭仍不确定。因此，这篇综述的主要目的是讨论位于RAAS和肾上腺素能系统基因编码元件中的单核苷酸多态性(SNPs)对心力衰竭易感性和存活的影响。大多数研究表明，RAAS和肾上腺素能系统的常见snp编码元素不会使个体易患心力衰竭。相反，它已经被证明
ARB1 Arg389Gly, GRK5 Gln41Leu, ACE I/D, CYP11B2 C-344T和AGTR1 A 1166C调节药物反应，并对心脏相关生存有相当大的影响。然而，考虑到多种基因产物和环境因素有助于心力衰竭的发病，我们不应期望单一的多态性决定生存率。因此，未来的研究应考虑在环境特征尽可能同质的群体中多基因的相互作用。
copy;2010 Baishideng。保留所有权利。
关键词:心力衰竭;多态性;磁化率;死亡率
同行评审:Folkert Wouter asselberg，医学博士，格罗宁根大学医学中心心脏病学系，Jan Lutmastraat 29A, 9718 LB格罗宁根，荷兰
李志强，李志强，李志强，等。RAAS和肾上腺素能基因在心力衰竭中的作用:功能、易感和生存的意义。World J Cardiol 2010;2(7): 187-197来源:URL: http://www.wjgnet.com/1949-8462/full/ v2/i7/187.htm DOI: http://dx.doi.org/10.4330/wjc.v2.i7.187
介绍
近年来，心力衰竭的发病率持续上升，发病率和死亡率持续升高[1]．现在人们很好地认识到，一些神经激素和信号级联被激活，促进心脏功能和结构的长期恶化[2] (图1)这些变化统称为心脏重构，由遗传因素调节[3]．
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在心力衰竭过程中起着关键作用。对RAAS的持续激活，血管造影
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2010年7月26日|第2卷|第7期|
Alves AJ等人。心力衰竭的遗传变异
紧张素Ⅱ受体在人类衰竭的心脏中被解除控制[4]．一些下游的细胞内信号传导效应器在心肌肥厚中过度表达和激活[5]．肾上腺素能系统也与心力衰竭密切相关。肾上腺素能受体在人类心脏衰竭与心室收缩和舒张受损协同解除调控[6]．
似乎心力衰竭的分子描述是不完整的，因为分子和遗传学研究继续识别基因和信号级联参与心力衰竭的发展和进展[7]．除了发现致病(罕见)突变，编码神经激素、肾上腺素、细胞内和间质蛋白的基因常见变异已被证明可以调节心力衰竭的过程和后果。然而，文献中充满了相互矛盾的结果，存在着激烈的争论，即基因多态性是否决定了发生心力衰竭的易感性。考虑到RAAS和肾上腺素能受体在心力衰竭病理生理学中的突出作用，这篇综述集中在功能单核苷酸多态性(SNPs)，似乎与心力衰竭的易感性和生存相关。
基因功能特性
多态性
beta;肾上腺素能受体
编码beta;1肾上腺素能受体的基因位于染色体10q24-26上，不含内含子。在这个基因中已经有几个SNPs被描述，其中两个已经被证明是功能性的和与心力衰竭相关的[8,9]．其中一种多态性来自389残基中精氨酸和甘氨酸之间的转变(Arg389Gly)。[10]．鉴于该变异位于羧基末端，由此可以推断，变异等位基因可能与G蛋白有不同的结合，从而可能具有不同的信号传递特征。另一变种位于残基49，氨基酸丝氨酸被甘氨酸(Ser49Gly)取代。[11]．这些单核苷酸多态性的功能特性已在转基因动物以及体外、体外和体内研究中得到证实。例如，大量体外研究表明，与表达Gly389的细胞相比，表达人类变体Arg389的细胞在激动剂作用下，腺苷酸环化酶活性增加[10,12]．在激动剂激活后，前者更容易脱敏，在某些条件下可能易发生心力衰竭;例如，儿茶酚胺刺激增加[13]．这些发现已经在许多体外和体内的人类和动物研究中得到证实[10,14-16] 表达Arg389的小鼠对激动剂的收缩反应增加，激活后表现出更快和更大的脱敏[17]．尽管如此，大多数人类研究表明，两种变体的血液动力学反应是相同的[18,19]．虽然不是所有的研究都证明了这一点
Gly49具有与Arg389相似的特征，在激动剂刺激下表现出增加的收缩反应和脱敏[11,20]．总之，这些数据表明，在不良条件下，携带Arg389和Gly49的个体可能会增加心脏重构。
编码beta;2肾上腺素能受体的基因位于染色体5q31-32上。在众多的基因变异中，Arg16Gly和Gln27Glu这两个非同义多态性在一定程度上与心功能的改变有关[8,9]．尽管一致的证据表明这些SNPs对激动剂介导的收缩反应没有影响，体外研究已经报道Gly16和Gln27比Arg16和Glu27更容易脱敏[21]．因此，这些变异可能与心力衰竭有关。然而，一些体外和体内人体研究表明，Gly16比Arg16对激动剂介导的脱敏更有抵抗力[22]．对比结果不容易解释，但可能是因为内源性儿茶酚胺对Gly16的主要脱敏作用[9,23]．相反，另一个SNP (Thr164Ile)已被证明在体外和体内调节心脏收缩反应。一致的证据表明，与Thr164相比，Ile164表现出基础和激动剂介导的细胞内效应激活、收缩反应和心率降低[24-26]．然而，大多数人都拥有两份苏氨酸拷贝，这让人怀疑这种变异是否与心力衰竭有关。
alpha;肾上腺素能受体
alpha;1肾上腺素能受体包括三种亚型，其基因位于不同的染色体。尽管如此，似乎只有alpha;1A和alpha;1B受体被翻译并在人类心脏中发挥作用[27]．一些基因变异已经被报道，尽管许多是不常见的或无功能的(评论，见参考文献)[28]）.alpha;的一种常见变体1A 由精氨酸取代半胱氨酸产生的受体位于347残基(Arg347Cys)中，并已在体外表达[29]．在去甲肾上腺素刺激下，拮抗剂和激动剂的结合亲和力、细胞内钙浓度或受体脱敏方面没有差异。相反，位于细胞内环的另一个基因多态性似乎具有功能;Gly247Arg变体增强了g蛋白结合、肌醇磷酸的产生和细胞生长[30]．此外，据报道，跨膜结构域的非同义多态性可降低配体结合和受体激活，包括Arg166Lys和Val311Ile[30]．然而，据我们所知，这三种多态性从未在心力衰竭患者中被研究过。
alpha;2肾上腺素能受体也包括三个亚型。alpha;2A和alpha;2c由单基因编码，在控制突触前神经末梢去甲肾上腺素释放中发挥重要作用[31]．在alpha;2A 受体，一个特殊的基因多态性似乎是有作用的
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2010年7月26日|第2卷|第7期|
Alves AJ等人。心力衰竭的遗传变异
L-typeCa2
船
交感神经
AGT
ReninACE
2alpha;,alpha;2 c
AGT
ANG -Ⅰ
ANG -Ⅱ
Ca
2
ANG -Ⅰ
ANG -Ⅱ
b1b2
b2
王牌
AGTR1
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b g
g
b
PLC)
g b
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老
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营
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DAG
Ca
2
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P
页
PKC
2
PKA
P
肌节
心肌细胞(细胞溶质)
PLBPLB serca serca pp
Ca
图1肾上腺素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统信号通路。AC:腺苷酸环化酶;王牌:血管紧张素转换酶;AGT:血管紧张肽原;ANG:血管紧张素;cAMP:环磷酸腺苷;beta;加勒比海盗:beta;-arrestin;DAG: Diaglycerol;GRK2: g蛋白偶联受体激酶2;GRK5: g蛋白偶联受体激酶5;IP3:肌醇联结;PI3K:磷酸肌醇3-kinase;5-biphosphate PIP2:磷脂酰肌醇4;PKA:蛋白激酶A;PKC:蛋白激酶C;PLC:磷脂酶C;SR:肌浆网。
并且在心力衰竭的背景下被描述。该多态性位于细胞质结构域，发生在251号氨基酸中，其中存在天冬酰胺或赖氨酸(Asn251Lys)。[32]．转染Lys251的细胞对gi蛋白的偶联增强，对腺苷环化酶的有效抑制和对丝裂原活化蛋白激酶的激活[32]．因此，这种变体可以减少去甲肾上腺素的释放，并在儿茶酚胺刺激增加的条件下提供保护，如心力衰竭。在alpha;2C受体，一个多态性已被证明是功能和相关的心力衰竭。Del322-325来自于一个12个核酸缺失，并产生一个在细胞内第三环缺乏4个氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸)的受体[33]．因此，产生的受体降低了配体结合的亲和力，肾上腺素促进了与gi蛋白的偶联，肌醇磷酸的产生和对丝裂原活化蛋白激酶的刺激[33]．
蛋白受体激酶
除了第二信使蛋白激酶，g蛋白偶联受体激酶(GRK)调节激动剂促进的g蛋白偶联受体脱敏和内化[34]．在七种异构体中，GRK2和GRK5在心肌中占主导地位，并已被证明在心力衰竭中发挥重要作用[34]．GRK2没有非同义多态性，GRK5有4个非同义变异[35]．其中，谷氨酰胺对41氨基酸(Gln41Leu)的替代作用增强
异丙肾上腺素促进脱敏和降低beta;1-肾上腺素能受体信号。与这些观察结果一致的是，Leu41等位基因显示了对儿茶酚胺诱导的实验性心肌病的保护作用。尽管如此，这种基因多态性在白种人中极为罕见[35]．
拉斯多态和心脏
失败
RAAS的激活是心力衰竭的早期和关键步骤之一。尽管对维持循环稳态很重要，但持续的激活会给心脏带来巨大的负荷，
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